RAC2 gain-of-function variants causing inborn error of immunity drive NLRP3 inflammasome activation.

Autor:	Doye A; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Chaintreuil P; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Lagresle-Peyrou C; Université Paris Cité , Paris, France.; Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Biotherapy Clinical Investigation Center, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM , Paris, France., Batistic L; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Marion V; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Munro P; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Loubatier C; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Chirara R; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.; Université Côte d'Azur, Centre Hospitalier Universitaire de Nice , Nice, France., Sorel N; Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Biotherapy Clinical Investigation Center, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM , Paris, France., Bessot B; Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Biotherapy Clinical Investigation Center, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM , Paris, France., Bronnec P; Centre International de Recherche en Infectiologie, Université de Lyon, Inserm U1111 , Lyon, France.; Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS UMR5308, École normale supérieure de Lyon , Lyon, France., Contenti J; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.; Université Côte d'Azur, Centre Hospitalier Universitaire de Nice , Nice, France., Courjon J; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.; Université Côte d'Azur, Centre Hospitalier Universitaire de Nice , Nice, France., Giordanengo V; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.; Université Côte d'Azur, Centre Hospitalier Universitaire de Nice , Nice, France., Jacquel A; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Barbry P; Université Côte d'Azur, CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire , Sophia-Antipolis, France., Couralet M; Université Côte d'Azur, CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire , Sophia-Antipolis, France., Aladjidi N; Centre de Référence National des Cytopénies Autoimmunes de l'Enfant, Pediatric Hematologic Unit, Centre d'Investigation Clinique Plurithématique INSERM 1401, University Hospital of Bordeaux , Bordeaux, France., Fischer A; Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Necker Hospital, Pediatric Hematology-Immunology and Rheumatology Unit, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris , Paris, France.; Collège de France , Paris, France., Cavazzana M; Université Paris Cité , Paris, France.; Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Biotherapy Clinical Investigation Center, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM , Paris, France., Mallebranche C; Université d'Angers, Université de Nantes, Inserm, CNRS, CRCI2NA, SFR ICAT , Angers, France.; Centre Hospitalier Universitaire Angers, Pediatric Immuno-Hemato-Oncology Unit , Angers, France., Visvikis O; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France., Kracker S; Université Paris Cité , Paris, France.; Laboratory of Human Lymphohematopoiesis, Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France., Moshous D; Laboratoire Dynamique du Génome et Système Immunitaire, Imagine Institute, INSERM UMR 1163 , Paris, France.; Centre de Référence des Déficits Immunitaires Héréditaires, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris Cité , Paris, France., Verhoeyen E; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.; Centre International de Recherche en Infectiologie, Université de Lyon, Inserm U1111 , Lyon, France., Boyer L; Université Côte d'Azur, INSERM, C3M , Nice, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	The Journal of experimental medicine [J Exp Med] 2024 Oct 07; Vol. 221 (10). Date of Electronic Publication: 2024 Aug 30.
DOI:	10.1084/jem.20231562
Abstrakt:	A growing number of patients presenting severe combined immunodeficiencies attributed to monoallelic RAC2 variants have been identified. The expression of the RHO GTPase RAC2 is restricted to the hematopoietic lineage. RAC2 variants have been described to cause immunodeficiencies associated with high frequency of infection, leukopenia, and autoinflammatory features. Here, we show that specific RAC2 activating mutations induce the NLRP3 inflammasome activation leading to the secretion of IL-1β and IL-18 from macrophages. This activation depends on the activation state of the RAC2 variant and is mediated by the downstream kinase PAK1. Inhibiting the RAC2-PAK1-NLRP3 inflammasome pathway might be considered as a potential treatment for these patients. (© 2024 Doye et al.)
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