Mechanical stress during confined migration causes aberrant mitoses and c-MYC amplification.

Autor:	Bastianello G; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Università degli Studi di Milano, Milan 20122, Italy., Kidiyoor GR; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Lowndes C; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Li Q; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Bonnal R; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Godwin J; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Iannelli F; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Drufuca L; Università degli Studi di Milano, Milan 20122, Italy., Bason R; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Orsenigo F; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Parazzoli D; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Pavani M; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Cancila V; Tumor Immunology Unit, Department of Health Science, University of Palermo School of Medicine, Palermo 90133, Italy., Piccolo S; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Department of Molecular Medicine, University of Padua, Padua 35123, Italy., Scita G; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Università degli Studi di Milano, Milan 20122, Italy., Ciliberto A; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy., Tripodo C; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Tumor Immunology Unit, Department of Health Science, University of Palermo School of Medicine, Palermo 90133, Italy., Pagani M; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Università degli Studi di Milano, Milan 20122, Italy., Foiani M; Istituto Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro di Oncologia molecolare-the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Institute of Molecular Oncology, Milano 20139, Italy.; Istituto di Genetica Molecolare, Centro Nazionale Ricerca, Pavia 27100, Italy.; Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, Singapore 117599, Singapore.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proc Natl Acad Sci U S A] 2024 Jul 16; Vol. 121 (29), pp. e2404551121. Date of Electronic Publication: 2024 Jul 11.
DOI:	10.1073/pnas.2404551121
Abstrakt:	Confined cell migration hampers genome integrity and activates the ATR and ATM mechano-transduction pathways. We investigated whether the mechanical stress generated by metastatic interstitial migration contributes to the enhanced chromosomal instability observed in metastatic tumor cells. We employed live cell imaging, micro-fluidic approaches, and scRNA-seq to follow the fate of tumor cells experiencing confined migration. We found that, despite functional ATR, ATM, and spindle assembly checkpoint (SAC) pathways, tumor cells dividing across constriction frequently exhibited altered spindle pole organization, chromosome mis-segregations, micronuclei formation, chromosome fragility, high gene copy number variation, and transcriptional de-regulation and up-regulation of c-MYC oncogenic transcriptional signature via c-MYC locus amplifications. In vivo tumor settings showed that malignant cells populating metastatic foci or infiltrating the interstitial stroma gave rise to cells expressing high levels of c-MYC. Altogether, our data suggest that mechanical stress during metastatic migration contributes to override the checkpoint controls and boosts genotoxic and oncogenic events. Our findings may explain why cancer aneuploidy often does not correlate with mutations in SAC genes and why c-MYC amplification is strongly linked to metastatic tumors. Competing Interests: Competing interests statement:M.P. is of the board of Directors and stakeholder of CheckmAb s.r.l. and is a recipient of grants under a research agreement with Bristol-Myers Squibb and Macomics.
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