TCF1-positive and TCF1-negative TRM CD8 T cell subsets and cDC1s orchestrate melanoma protection and immunotherapy response.

Autor:	De León-Rodríguez SG; Posgrado en Ciencias Biológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, Mexico.; Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, UMAE Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico., Aguilar-Flores C; Unidad de Investigación Médica en Inmunología, UMAE Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico., Gajón JA; Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, UMAE Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico.; Posgrado en Ciencias Bioquímicas, Facultad de Química, Universad Nacional Autónoma de México, Mexico City, Mexico., Juárez-Flores Á; Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, UMAE Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico.; Unidad de Investigación en Virología y Cáncer, Hospital Infantil de Mexico Federico Gomez, Mexico City, Mexico., Mantilla A; Servicio de Patología, Hospital de Oncología Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico., Gerson-Cwilich R; Medical Center American British Cowdray, Mexico City, Mexico., Martínez-Herrera JF; Medical Center American British Cowdray, Mexico City, Mexico.; Latin American Network for Cancer Research (LAN-CANCER), Lima, Peru., Villegas-Osorno DA; Medical Center American British Cowdray, Mexico City, Mexico., Gutiérrez-Quiroz CT; UMAE Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional General Manuel Avila Camacho, Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, Mexico., Buenaventura-Cisneros S; Unidad Médica de Alta Especialidad No.25, Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, Nuevo Leon, Mexico., Sánchez-Prieto MA; Unidad Médica de Alta Especialidad No.25, Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, Nuevo Leon, Mexico.; División de Atención Oncológica en Adultos. Coordinación de Atención Oncológica, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico., Castelán-Maldonado E; Unidad Médica de Alta Especialidad No.25, Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, Nuevo Leon, Mexico., Rivera Rivera S; Medical Center American British Cowdray, Mexico City, Mexico.; División de Atención Oncológica en Adultos. Coordinación de Atención Oncológica, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico., Fuentes-Pananá EM; Unidad de Investigación en Virología y Cáncer, Hospital Infantil de Mexico Federico Gomez, Mexico City, Mexico empanana@yahoo.com labonifaz@yahoo.com., Bonifaz LC; Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, UMAE Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico empanana@yahoo.com labonifaz@yahoo.com.; Coordinación de investigación en salud, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de Mexico, Mexico.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Journal for immunotherapy of cancer [J Immunother Cancer] 2024 Jul 05; Vol. 12 (7). Date of Electronic Publication: 2024 Jul 05.
DOI:	10.1136/jitc-2023-008739
Abstrakt:	Background: Melanoma, the most lethal form of skin cancer, has undergone a transformative treatment shift with the advent of checkpoint blockade immunotherapy (CBI). Understanding the intricate network of immune cells infiltrating the tumor and orchestrating the control of melanoma cells and the response to CBI is currently of utmost importance. There is evidence underscoring the significance of tissue-resident memory (TRM) CD8 T cells and classic dendritic cell type 1 (cDC1) in cancer protection. Transcriptomic studies also support the existence of a TCF7 + (encoding TCF1) T cell as the most important for immunotherapy response, although uncertainty exists about whether there is a TCF1+TRM T cell due to evidence indicating TCF1 downregulation for tissue residency activation. Methods: We used multiplexed immunofluorescence and spectral flow cytometry to evaluate TRM CD8 T cells and cDC1 in two melanoma patient cohorts: one immunotherapy-naive and the other receiving immunotherapy. The first cohort was divided between patients free of disease or with metastasis 2 years postdiagnosis while the second between CBI responders and non-responders. Results: Our study identifies two CD8+TRM subsets, TCF1+ and TCF1-, correlating with melanoma protection. TCF1+TRM cells show heightened expression of IFN-γ and Ki67 while TCF1- TRM cells exhibit increased expression of cytotoxic molecules. In metastatic patients, TRM subsets undergo a shift in marker expression, with the TCF1- subset displaying increased expression of exhaustion markers. We observed a close spatial correlation between cDC1s and TRMs, with TCF1+TRM/cDC1 pairs enriched in the stroma and TCF1- TRM/cDC1 pairs in tumor areas. Notably, these TCF1- TRMs express cytotoxic molecules and are associated with apoptotic melanoma cells. Both TCF1+ and TCF1- TRM subsets, alongside cDC1, prove relevant to CBI response. Conclusions: Our study supports the importance of TRM CD8 T cells and cDC1 in melanoma protection while also highlighting the existence of functionally distinctive TCF1+ and TCF1- TRM subsets, both crucial for melanoma control and CBI response. Competing Interests: Competing interests: None declared. (© Author(s) (or their employer(s)) 2024. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.)
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