NADPH oxidase-generated reactive oxygen species are involved in estradiol 17ß-d-glucuronide-induced cholestasis.

Autor:	Salas G; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Litta AA; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Medeot AC; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Schuck VS; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Andermatten RB; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Miszczuk GS; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Ciriaci N; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Razori MV; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Barosso IR; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Sánchez Pozzi EJ; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Roma MG; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Basiglio CL; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina., Crocenzi FA; Instituto de Fisiología Experimental (IFISE), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina. Electronic address: crocenzi@ifise-conicet.gov.ar.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Biochimie [Biochimie] 2024 Aug; Vol. 223, pp. 41-53. Date of Electronic Publication: 2024 Apr 10.
DOI:	10.1016/j.biochi.2024.04.002
Abstrakt:	The endogenous metabolite of estradiol, estradiol 17β-D-glucuronide (E17G), is considered the main responsible of the intrahepatic cholestasis of pregnancy. E17G alters the activity of canalicular transporters through a signaling pathway-dependent cellular internalization, phenomenon that was attributed to oxidative stress in different cholestatic conditions. However, there are no reports involving oxidative stress in E17G-induced cholestasis, representing this the aim of our work. Using polarized hepatocyte cultures, we showed that antioxidant compounds prevented E17G-induced Mrp2 activity alteration, being this alteration equally prevented by the NADPH oxidase (NOX) inhibitor apocynin. The model antioxidant N-acetyl-cysteine prevented, in isolated and perfused rat livers, E17G-induced impairment of bile flow and Mrp2 activity, thus confirming the participation of reactive oxygen species (ROS) in this cholestasis. In primary cultured hepatocytes, pretreatment with specific inhibitors of ERK1/2 and p38MAPK impeded E17G-induced ROS production; contrarily, NOX inhibition did not affect ERK1/2 and p38MAPK phosphorylation. Both, knockdown of p47phox by siRNA and preincubation with apocynin in sandwich-cultured rat hepatocytes significantly prevented E17G-induced internalization of Mrp2, suggesting a crucial role for NOX in this phenomenon. Concluding, E17G-induced cholestasis is partially mediated by NOX-generated ROS through internalization of canalicular transporters like Mrp2, being ERK1/2 and p38MAPK necessary for NOX activation. Competing Interests: Declaration of competing interest The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper. (Copyright © 2024 Elsevier B.V. and Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM). All rights reserved.)
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