Dual FGFR-targeting and pH-activatable ruthenium-peptide conjugates for targeted therapy of breast cancer.

Autor:	Franco Machado J; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. tsmorais@fc.ul.pt.; Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal. jgalamba@ctn.tecnico.ulisboa.pt., Sá M; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. tsmorais@fc.ul.pt., Pires I; BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal., da Silva MT; Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal. jgalamba@ctn.tecnico.ulisboa.pt., Marques F; Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal. jgalamba@ctn.tecnico.ulisboa.pt.; Departamento de Engenharia e Ciências Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal., Coelho JAS; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. tsmorais@fc.ul.pt., Mendes F; Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal. jgalamba@ctn.tecnico.ulisboa.pt.; Departamento de Engenharia e Ciências Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal., Piedade MFM; Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal., Machuqueiro M; BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.; Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal., Jiménez MA; Institute of Physical Chemistry Blas Cabreras (IQF-CSIC), Serrano 119, E-28006 Madrid, Spain., Garcia MH; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. tsmorais@fc.ul.pt.; Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal., Correia JDG; Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal. jgalamba@ctn.tecnico.ulisboa.pt.; Departamento de Engenharia e Ciências Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139, 7), 2695-066 Bobadela LRS, Portugal., Morais TS; Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. tsmorais@fc.ul.pt.; Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Dalton transactions (Cambridge, England : 2003) [Dalton Trans] 2024 May 07; Vol. 53 (18), pp. 7682-7693. Date of Electronic Publication: 2024 May 07.
DOI:	10.1039/d4dt00497c
Abstrakt:	Dysregulation of Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFRs) signaling has been associated with breast cancer, yet employing FGFR-targeted delivery systems to improve the efficacy of cytotoxic agents is still sparsely exploited. Herein, we report four new bi-functional ruthenium-peptide conjugates (RuPCs) with FGFR-targeting and pH-dependent releasing abilities, envisioning the selective delivery of cytotoxic Ru complexes to FGFR(+)-breast cancer cells, and controlled activation at the acidic tumoral microenvironment. The antiproliferative potential of the RuPCs and free Ru complexes was evaluated in four breast cancer cell lines with different FGFR expression levels (SKBR-3, MDA-MB-134-VI, MCF-7, and MDA-MB-231) and in human dermal fibroblasts (HDF), at pH 6.8 and pH 7.4 aimed at mimicking the tumor microenvironment and normal tissues/bloodstream pHs, respectively. The RuPCs showed higher cytotoxicity in cells with higher level of FGFR expression at acidic pH. Additionally, RuPCs showed up to 6-fold higher activity in the FGFR(+) breast cancer lines compared to the normal cell line. The release profile of Ru complexes from RuPCs corroborates the antiproliferative effects observed. Remarkably, the cytotoxicity and releasing ability of RuPCs were shown to be strongly dependent on the conjugation of the peptide position in the Ru complex. Complementary molecular dynamic simulations and computational calculations were performed to help interpret these findings at the molecular level. In summary, we identified a lead bi-functional RuPC that holds strong potential as a FGFR-targeted chemotherapeutic agent.
Databáze:	MEDLINE
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