Design and Synthesis of Novel 3-Nitro-1 H -1,2,4-triazole-1,2,3-triazole-1,4-disubstituted Analogs as Promising Antitrypanosomatid Agents: Evaluation of In Vitro Activity against Chagas Disease and Leishmaniasis.

Autor: Pelizaro BI; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil., Batista JCZ; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil., Portapilla GB; Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-900, Brazil., das Neves AR; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil.; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil., Silva F; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil., Carvalho DB; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil., Shiguemoto CYK; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil., Pessatto LR; Laboratório de Biologia Molecular (BioMol) e Cultivos Celulares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, Campo Grande,Mato Grosso do Sul CEP 79070-900 ,Brazil., Paredes-Gamero EJ; Laboratório de Biologia Molecular (BioMol) e Cultivos Celulares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, Campo Grande,Mato Grosso do Sul CEP 79070-900 ,Brazil., Cardoso IA; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903 ,Brazil., Luccas PH; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903 ,Brazil., Nonato MC; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903 ,Brazil., Lopes NP; Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos, Departamento de Ciências Biomoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903, Brazil., Galvão F; Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul CEP 79804-970, Brazil., Oliveira KMP; Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul CEP 79804-970, Brazil., Cassemiro NS; Laboratório de Produtos Naturais e Espectrometria de Massas (LAPNEM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande ,Mato Grosso do SulCEP 79070-900, Brazil., Silva DB; Laboratório de Produtos Naturais e Espectrometria de Massas (LAPNEM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande ,Mato Grosso do SulCEP 79070-900, Brazil., Piranda EM; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil., Arruda CCP; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil., de Albuquerque S; Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-900, Brazil., Baroni ACM; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Journal of medicinal chemistry [J Med Chem] 2024 Feb 22; Vol. 67 (4), pp. 2584-2601. Date of Electronic Publication: 2024 Feb 02.
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01745
Abstrakt: A series of 28 compounds, 3-nitro-1 H -1,2,4-triazole, were synthesized by click-chemistry with diverse substitution patterns using medicinal chemistry approaches, such as bioisosterism, Craig-plot, and the Topliss set with excellent yields. Overall, the analogs demonstrated relevant in vitro antitrypanosomatid activity. Analog 15g (R 1 = 4-OCF 3 -Ph, IC 50 = 0.09 μM, SI = >555.5) exhibited an outstanding antichagasic activity ( Trypanosoma cruzi , Tulahuen LacZ strain) 68-fold more active than benznidazole (BZN, IC 50 = 6.15 μM, SI = >8.13) with relevant selectivity index, and suitable LipE = 5.31. 15g was considered an appropriate substrate for the type I nitro reductases (TcNTR I), contributing to a likely potential mechanism of action for antichagasic activity. Finally, 15g showed nonmutagenic potential against Salmonella typhimurium strains (TA98, TA100, and TA102). Therefore, 3-nitro-1 H -1,2,4-triazole 15g is a promising antitrypanosomatid candidate for in vivo studies.
Databáze: MEDLINE