| Autor: |
Menozzi CAC; Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal-PPGFQM-Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Bloco J, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., França RRF; Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal-PPGFQM-Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Bloco J, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., Luccas PH; Laboratório de Cristalografia de Proteínas-LCP-RP, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo FCFRP-USP, Monte Alegre, Ribeirão Preto 14040-903, Brazil., Baptista MDS; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., Fernandes TVA; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., Hoelz LVB; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., Sales Junior PA; Centro de Pesquisas René Rachou/CPqRR-Fiocruz, Belo Horizonte 30190-009, Brazil., Murta SMF; Centro de Pesquisas René Rachou/CPqRR-Fiocruz, Belo Horizonte 30190-009, Brazil., Romanha A; Centro de Pesquisas René Rachou/CPqRR-Fiocruz, Belo Horizonte 30190-009, Brazil., Galvão BVD; Laboratório de Mutagênese Ambiental, Programa de Pós-Graduação em Biociências-PPGB-Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20551-030, Brazil., Macedo MO; Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular-PPGBMC-Instituto Biomédico, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20211-010, Brazil., Goldstein ADC; Laboratório de Mutagênese Ambiental, Programa de Pós-Graduação em Biociências-PPGB-Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20551-030, Brazil., Araujo-Lima CF; Laboratório de Mutagênese Ambiental, Programa de Pós-Graduação em Biociências-PPGB-Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20551-030, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular-PPGBMC-Instituto Biomédico, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20211-010, Brazil., Felzenszwalb I; Laboratório de Mutagênese Ambiental, Programa de Pós-Graduação em Biociências-PPGB-Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 20551-030, Brazil., Nonato MC; Laboratório de Cristalografia de Proteínas-LCP-RP, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo FCFRP-USP, Monte Alegre, Ribeirão Preto 14040-903, Brazil., Castelo-Branco FS; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil., Boechat N; Laboratório de Síntese de Fármacos-LASFAR, Instituto de Tecnologia em Fármacos, Fundação Oswaldo Cruz, Farmanguinhos-Fiocruz, Manguinhos, Rio de Janeiro 21041-250, Brazil. |
| Abstrakt: |
Chagas disease (CD), which is caused by Trypanosoma cruzi and was discovered more than 100 years ago, remains the leading cause of death from parasitic diseases in the Americas. As a curative treatment is only available for the acute phase of CD, the search for new therapeutic options is urgent. In this study, nitroazole and azole compounds were synthesized and underwent molecular modeling, anti- T. cruzi evaluations and nitroreductase enzymatic assays. The compounds were designed as possible inhibitors of ergosterol biosynthesis and/or as substrates of nitroreductase enzymes. The in vitro evaluation against T. cruzi clearly showed that nitrotriazole compounds are significantly more potent than nitroimidazoles and triazoles. When their carbonyls were reduced to hydroxyl groups, the compounds showed a significant increase in activity. In addition, these substances showed potential for action via nitroreductase activation, as the substances were metabolized at higher rates than benznidazole (BZN), a reference drug against CD. Among the compounds, 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(3-nitro-1 H -1,2,4-triazol-1-yl)ethanol ( 8 ) is the most potent and selective of the series, with an IC 50 of 0.39 µM and selectivity index of 3077; compared to BZN, 8 is 4-fold more potent and 2-fold more selective. Moreover, this compound was not mutagenic at any of the concentrations evaluated, exhibited a favorable in silico ADMET profile and showed a low potential for hepatotoxicity, as evidenced by the high values of CC 50 in HepG2 cells. Furthermore, compared to BZN, derivative 8 showed a higher rate of conversion by nitroreductase and was metabolized three times more quickly when both compounds were tested at a concentration of 50 µM. The results obtained by the enzymatic evaluation and molecular docking studies suggest that, as planned, nitroazole derivatives may utilize the nitroreductase metabolism pathway as their main mechanism of action against Trypanosoma cruzi. In summary, we have successfully identified and characterized new nitrotriazole analogs, demonstrating their potential as promising candidates for the development of Chagas disease drug candidates that function via nitroreductase activation, are considerably selective and show no mutagenic potential. |
