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Lourenço EMG; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., da Silva F; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900, MS, Brazil., das Neves AR; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900, MS, Brazil., Bonfá IS; Laboratório de Farmacologia e Inflamação, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., Ferreira AMT; Laboratório de Imunologia, Biologia Molecular e Bioensaios Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900 MS, Brazil., Menezes ACG; Biotério Central, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900 MS, Brazil., da Silva MEC; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., Dos Santos JT; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., Martines MAU; Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., Perdomo RT; Laboratório de Biologia Molecular e Cultura de Células, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900 MS, Brazil., Toffoli-Kadri MC; Laboratório de Farmacologia e Inflamação, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., G Barbosa E; Laboratório de Química Farmacêutica Computacional, Departamento de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 59012-570, RN, Brazil., Saba S; Laboratório de Síntese Sustentável e Organocalcogênio - LabSO, Instituto de Química, Universidade Federal de Goiás-UFG, Goiânia, 74690-900 GO, Brazil., Beatriz A; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil., Rafique J; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil.; Laboratório de Síntese Sustentável e Organocalcogênio - LabSO, Instituto de Química, Universidade Federal de Goiás-UFG, Goiânia, 74690-900 GO, Brazil., de Arruda CCP; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, 79070-900, MS, Brazil., de Lima DP; Laboratório de Síntese e Transformação de Moléculas Orgânicas -SINTMOL, Instituto de Química, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Av. Senador Filinto Muller, Campo Grande, 79074-460 MS, Brazil. |
| Abstrakt: |
Leishmaniases are among the neglected tropical diseases that still cause devastating health, social, and economic consequences to more than 350 million people worldwide. Despite efforts to combat these vector-borne diseases, their incidence does not decrease. Meanwhile, current antileishmanial drugs are old and highly toxic, and safer presentations are unaffordable to the most severely affected human populations. In a previous study by our research group, we synthesized 17 flavonoid derivatives that demonstrated impressive inhibition capacity against rCPB2.8, rCPB3, and rH84Y. These cysteine proteases are highly expressed in the amastigote stage, the target form of the parasite. However, although these compounds have been already described in the literature, until now, the amastigote effect of any of these molecules has not been proven. In this work, we aimed to deeply analyze the antileishmanial action of this set of synthetic flavonoid derivatives by correlating their ability to inhibit cysteine proteases with the action against the parasite. Among all the synthesized flavonoid derivatives, 11 of them showed high activity against amastigotes of Leishmania amazonensis , also providing safety to mammalian host cells. Furthermore, the high production of nitric oxide by infected cells treated with the most active cysteine protease B (CPB) inhibitors confirms a potential immunomodulatory response of macrophages. Besides, considering flavonoids as multitarget drugs, we also investigated other potential antileishmanial mechanisms. The most active compounds were selected to investigate another potential biological pathway behind their antileishmanial action using flow cytometry analysis. The results confirmed an oxidative stress after 48 h of treatment. These data represent an important step toward the validation of CPB as an antileishmanial target, as well as aiding in new drug discovery studies based on this protease. |
