Exploring the impact of dexamethasone on gene regulation in myeloma cells.

Autor:	Bessonneau-Gaborit V; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France., Cruard J; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France., Guerin-Charbonnel C; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Institut de Cancérologie de l'Ouest, Nantes, France., Derrien J; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France., Alberge JB; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France., Douillard E; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France., Devic M; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France., Deshayes S; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France., Campion L; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Institut de Cancérologie de l'Ouest, Nantes, France., Westermann F; Hopp Children's Cancer Center Heidelberg, KITZ, Heidelberg, Germany.; Division of Neuroblastoma Genomics, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany., Moreau P; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France., Herrmann C; Health Data Science Unit, Medical Faculty Heidelberg and BioQuant, Heidelberg, Germany., Bourdon J; Université de Nantes, LS2N, CNRS, Nantes, France., Magrangeas F; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France florence.magrangeas@chu-nantes.fr.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France., Minvielle S; Université de Nantes, CNRS, INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, France stephane.minvielle@univ-nantes.fr.; Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Life science alliance [Life Sci Alliance] 2023 Jul 31; Vol. 6 (9). Date of Electronic Publication: 2023 Jul 31 (Print Publication: 2023).
DOI:	10.26508/lsa.202302195
Abstrakt:	Among glucocorticoids (GCs), dexamethasone (Dex) is widely used in treatment of multiple myelomas. However, despite a definite benefit, all patients relapse. Moreover, the molecular basis of glucocorticoid efficacy remains elusive. To determine genomic response to Dex in myeloma cells, we generated bulk and single-cell multi-omics data and high-resolution contact maps of active enhancers and target genes. We show that a minority of glucocorticoid receptor-binding sites are associated with enhancer activity gains, increased interaction loops, and transcriptional activity. We identified and characterized a predominant enhancer enriched in cohesin (RAD21) and more accessible upon Dex exposure. Analysis of four gene-specific networks revealed the importance of the CTCF-cohesin couple and the synchronization of regulatory sequence openings for efficient transcription in response to Dex. Notably, these epigenomic changes are associated with cell-to-cell transcriptional heterogeneity, in particular, lineage-specific genes. As consequences, BCL2L11 -encoding BIM critical for Dex-induced apoptosis and CXCR4 protective from chemotherapy-induced apoptosis are rather up-regulated in different cells. In summary, our work provides new insights into the molecular mechanisms involved in Dex escape. (© 2023 Bessonneau-Gaborit et al.)
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