Nitazoxanide Inhibits the Bifunctional Enzyme GlG6PD::6PGL of Giardia lamblia : Biochemical and In Silico Characterization of a New Druggable Target.

Autor: Martínez-Rosas V; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Mexico City 04530, Mexico.; Programa de Posgrado en Biomedicina y Biotecnología Molecular, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Mexico City 11340, Mexico., Hernández-Ochoa B; Laboratorio de Inmunoquímica, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud, Mexico City 06720, Mexico., Morales-Luna L; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Mexico City 04530, Mexico.; Posgrado en Ciencias Biológicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City 04510, Mexico., Ortega-Cuellar D; Laboratorio de Nutrición Experimental, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Mexico City 04530, Mexico., González-Valdez A; Departamento de Biología Molecular y Biotecnología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City 04510, Mexico., Arreguin-Espinosa R; Departamento de Química de Biomacromoléculas, Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City 04510, Mexico., Rufino-González Y; Laboratorio de Parasitología Experimental, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Mexico City 04530, Mexico., Calderón-Jaimes E; Laboratorio de Inmunoquímica, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud, Mexico City 06720, Mexico., Castillo-Rodríguez RA; CICATA Unidad Morelos, Instituto Politécnico Nacional, Boulevard de la Tecnología, 1036 Z-1, P 2/2, Atlacholoaya 62790, Mexico., Wong-Baeza C; Laboratorio de Biomembranas, Departamento de Bioquímica, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Mexico City 11340, Mexico., Baeza-Ramírez I; Laboratorio de Biomembranas, Departamento de Bioquímica, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Mexico City 11340, Mexico., Pérez de la Cruz V; Neurobiochemistry and Behavior Laboratory, National Institute of Neurology and Neurosurgery 'Manuel Velasco Suárez', Mexico City 14269, Mexico., Vidal-Limón A; Red de Estudios Moleculares Avanzados, Clúster Científico y Tecnológico BioMimic®, Instituto de Ecología A.C. (INECOL), Carretera Antigua a Coatepec 351, El Haya, Xalapa 91073, Mexico., Gómez-Manzo S; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Mexico City 04530, Mexico.
Jazyk: angličtina
Zdroj: International journal of molecular sciences [Int J Mol Sci] 2023 Jul 15; Vol. 24 (14). Date of Electronic Publication: 2023 Jul 15.
DOI: 10.3390/ijms241411516
Abstrakt: Giardiasis, which is caused by Giardia lamblia infection, is a relevant cause of morbidity and mortality worldwide. Because no vaccines are currently available to treat giardiasis, chemotherapeutic drugs are the main options for controlling infection. Evidence has shown that the nitro drug nitazoxanide (NTZ) is a commonly prescribed treatment for giardiasis; however, the mechanisms underlying NTZ's antigiardial activity are not well-understood. Herein, we identified the glucose-6-phosphate::6-phosphogluconate dehydrogenase (GlG6PD::6PGL) fused enzyme as a nitazoxanide target, as NTZ behaves as a GlG6PD::6PGL catalytic inhibitor. Furthermore, fluorescence assays suggest alterations in the stability of GlG6PD::6PGL protein, whereas the results indicate a loss of catalytic activity due to conformational and folding changes. Molecular docking and dynamic simulation studies suggest a model of NTZ binding on the active site of the G6PD domain and near the structural NADP + binding site. The findings of this study provide a novel mechanistic basis and strategy for the antigiardial activity of the NTZ drug.
Databáze: MEDLINE
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