Genetic Ablation and Pharmacological Blockade of Bradykinin B1 Receptor Unveiled a Detrimental Role for the Kinin System in Chagas Disease Cardiomyopathy.

Autor: Oliveira AC; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Vicentino ARR; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Andrade D; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Pereira IR; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Laboratório de Biologia das Interações, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 21040-360, Brazil., Saboia-Vahia L; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Moreira ODC; Plataforma de PCR em Tempo Real RPT09A, Laboratório de Virologia Molecular, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 21040-360, Brazil., Carvalho-Pinto CE; Departamento de Imunobiologia, Instituto de Biologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói 24020-141, Brazil., Mota JBD; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Maciel L; Programa de Medicina Regenerativa, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Núcleo Multidisciplinar de Pesquisa em Biologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Duque de Caxias Campus, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Vilar-Pereira G; Laboratório de Biologia das Interações, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 21040-360, Brazil., Pesquero JB; Departamento de Biofísica, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo 05508-090, Brazil., Lannes-Vieira J; Laboratório de Biologia das Interações, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 21040-360, Brazil., Sirois P; Department of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, Université Laval, Quebec, QC G1V 0A6, Canada., Campos de Carvalho AC; Programa de Medicina Regenerativa, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Centro Nacional de Biologia Estrutural e Bio-Imagem, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina Regenerativa, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil., Scharfstein J; Programa de Imunobiologia, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Journal of clinical medicine [J Clin Med] 2023 Apr 15; Vol. 12 (8). Date of Electronic Publication: 2023 Apr 15.
DOI: 10.3390/jcm12082888
Abstrakt: Chagas disease, the parasitic infection caused by Trypanosoma cruzi , afflicts about 6 million people in Latin America. Here, we investigated the hypothesis that T. cruzi may fuel heart parasitism by activating B1R, a G protein-coupled (brady) kinin receptor whose expression is upregulated in inflamed tissues. Studies in WT and B1R -/- mice showed that T. cruzi DNA levels (15 days post infection-dpi) were sharply reduced in the transgenic heart. FACS analysis revealed that frequencies of proinflammatory neutrophils and monocytes were diminished in B1R -/- hearts whereas CK-MB activity (60 dpi) was exclusively detected in B1R +/+ sera. Since chronic myocarditis and heart fibrosis (90 dpi) were markedly attenuated in the transgenic mice, we sought to determine whether a pharmacological blockade of the des-Arg 9 -bradykinin (DABK)/B1R pathway might alleviate chagasic cardiomyopathy. Using C57BL/6 mice acutely infected by a myotropic T. cruzi strain (Colombian), we found that daily treatment (15-60 dpi) with R-954 (B1R antagonist) reduced heart parasitism and blunted cardiac injury. Extending R-954 treatment to the chronic phase (120-160 dpi), we verified that B1R targeting (i) decreased mortality indexes, (ii) mitigated chronic myocarditis, and (iii) ameliorated heart conduction disturbances. Collectively, our study suggests that a pharmacological blockade of the proinflammatory KKS/DABK/B1R pathway is cardioprotective in acute and chronic Chagas disease.
Databáze: MEDLINE
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