Diagnostic yield of a multigene sequencing approach in children classified as idiopathic short stature.

Autor:	Andrade NLM; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Funari MFA; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Malaquias AC; Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil., Collett-Solberg PF; Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Ciências Medicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil., Gomes NLRA; Serviço de Endocrinologia, Unidade de Crescimento, Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil., Scalco R; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil.; Departamento de Medicina, Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil., Dantas NCB; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Rezende RC; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Tiburcio AMFP; Serviço de Endocrinologia, Unidade de Crescimento, Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil., Souza MAR; Serviço de Endocrinologia do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira/Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil., Freire BL; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil.; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Krepischi ACV; Centro de Pesquisa em Genoma Humano e Células-Tronco, Departamento de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biociências, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brasil., Longui CA; Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil., Lerario AM; Division of Metabolism, Endocrinology and Diabetes, Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA., Arnhold IJP; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Jorge AAL; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil.; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil., Vasques GA; Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM 25), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil.; Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, Brasil.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Endocrine connections [Endocr Connect] 2022 Nov 14; Vol. 11 (12). Date of Electronic Publication: 2022 Nov 14 (Print Publication: 2022).
DOI:	10.1530/EC-22-0214
Abstrakt:	Objective: Most children with short stature remain without an etiologic diagnosis after extensive clinical and laboratory evaluation and are classified as idiopathic short stature (ISS). This study aimed to determine the diagnostic yield of a multigene analysis in children classified as ISS. Design and Methods: We selected 102 children with ISS and performed the genetic analysis as part of the initial investigation. We developed customized targeted panel sequencing, including all genes already implicated in the isolated short-stature phenotype. Rare and deleterious single nucleotide or copy number variants were assessed by bioinformatic tools. Results: We identified 20 heterozygous pathogenic (P) or likely pathogenic (LP) genetic variants in 17 of 102 patients (diagnostic yield = 16.7%). Three patients had more than one P/LP genetic alteration. Most of the findings were in genes associated with the growth plate differentiation: IHH (n = 4), SHOX (n = 3), FGFR3 (n = 2), NPR2 (n = 2), ACAN (n = 2), and COL2A1 (n = 1) or involved in the RAS/MAPK pathway: NF1 (n = 2), PTPN11 (n = 1), CBL (n = 1), and BRAF (n = 1). None of these patients had clinical findings to guide a candidate gene approach. The diagnostic yield was higher among children with severe short stature (35% vs 12.2% for height SDS ≤ or > -3; P = 0.034). The genetic diagnosis had an impact on clinical management for four children. Conclusion: A multigene sequencing approach can determine the genetic etiology of short stature in up to one in six children with ISS, removing the term idiopathic from their clinical classification.
Databáze:	MEDLINE
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