Methyl Effect on the Metabolism, Chemical Stability, and Permeability Profile of Bioactive N -Sulfonylhydrazones.

Autor:	Guedes JS; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil.; Pós-graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro-RJ 21941-909, Brazil., Carneiro TR; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil., Pinheiro PSM; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil., Fraga CAM; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil.; Pós-graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro-RJ 21941-909, Brazil., Sant Anna CMR; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil.; Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ), Seropédica 23970-000, Brazil., Barreiro EJ; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil.; Pós-graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro-RJ 21941-909, Brazil., Lima LM; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro-RJ 21941-902, Brazil.; Pós-graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro-RJ 21941-909, Brazil.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	ACS omega [ACS Omega] 2022 Oct 19; Vol. 7 (43), pp. 38752-38765. Date of Electronic Publication: 2022 Oct 19 (Print Publication: 2022).
DOI:	10.1021/acsomega.2c04368
Abstrakt:	Sulfonylhydrazones are privileged structures with multifaceted pharmacological activity. Exploring the hypoglycemic properties of these organic compounds, we previously revealed a new series of N -sulfonylhydrazones (NSH) as antidiabetic drug candidates. Here, we evaluated the microsomal metabolism, chemical stability, and permeability profile of these NSH prototypes, focusing on the pharmacokinetic differences in N -methylated and non- N -methylated analogs. Our results demonstrated that the N -methylated analogs (LASSBio-1772 and LASSBio-1774) were metabolized by CYP, forming three and one metabolites, respectively. These prototypes exhibited chemical stability at pH 2.0 and 7.4 and brain penetration ability. On the other hand, non- N -methylated analogs (LASSBio-1771 and LASSBio-1773) were hydrolyzed in acid pH and could not cross the artificial blood-brain barrier. The cyano group in LASSBio-1771 was postulated as a possible site of interaction with the heme group, potentially inhibiting CYP enzymes. Moreover, prototypes with the methyl ester group were metabolized by carboxylesterase, and non- N -methylated analogs did not show oxidative metabolism. The prototypes (except LASSBio-1774) showed excellent gastrointestinal absorption. Altogether, our data support the idea that the methyl effect on NSH strongly alters their pharmacokinetic profile, enhances the recognition by CYP enzymes, promotes brain penetration, and plays a protective effect upon acid hydrolysis. Competing Interests: The authors declare no competing financial interest. (© 2022 The Authors. Published by American Chemical Society.)
Databáze:	MEDLINE
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