Antitubercular Activity of Novel 2-(Quinoline-4-yloxy)acetamides with Improved Drug-Like Properties.

Autor:	Borsoi AF; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Alice LM; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Sperotto N; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Ramos AS; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Abbadi BL; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Macchi Hopf FS; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Silva Dadda AD; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Rambo RS; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Madeira Silva RB; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Paz JD; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Pissinate K; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Muniz MN; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Neves CE; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Galina L; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., González LC; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Perelló MA; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., de Matos Czeczot A; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Leyser M; Laboratório de Imunologia e Microbiologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., de Oliveira SD; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Laboratório de Imunologia e Microbiologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., de Araújo Lock G; Pharmaceutical Sciences Graduate Program, College of Pharmacy, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90010-150, Brazil., de Araújo BV; Pharmaceutical Sciences Graduate Program, College of Pharmacy, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90010-150, Brazil., Costa TD; Pharmaceutical Sciences Graduate Program, College of Pharmacy, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90010-150, Brazil., Bizarro CV; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Basso LA; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil., Machado P; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul 90616-900, Brazil.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	ACS medicinal chemistry letters [ACS Med Chem Lett] 2022 Jul 21; Vol. 13 (8), pp. 1337-1344. Date of Electronic Publication: 2022 Jul 21 (Print Publication: 2022).
DOI:	10.1021/acsmedchemlett.2c00254
Abstrakt:	Using cycloalkyl and electron-donating groups to decrease the carbonyl electrophilicity, a novel series of 2-(quinoline-4-yloxy)acetamides was synthesized and evaluated as in vitro inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) growth. Structure-activity relationship studies led to selective and potent antitubercular agents with minimum inhibitory concentrations in the submicromolar range against drug-sensitive and drug-resistant Mtb strains. An evaluation of the activity of the lead compounds against a spontaneous qcrB mutant strain indicated that the structures targeted the cytochrome bc 1 complex. In addition, selected molecules inhibited Mtb growth in a macrophage model of tuberculosis infection. Furthermore, the leading compound was chemically stable depending on the context and showed good kinetic solubility, high permeability, and a low rate of in vitro metabolism. Finally, the pharmacokinetic profile of the compound was assessed after oral administration to mice. To the best of our knowledge, for the first time, a 2-(quinoline-4-yloxy)acetamide was obtained with a sufficient exposure, which may enable in vivo effectiveness and its further development as an antituberculosis drug candidate. Competing Interests: The authors declare no competing financial interest. (© 2022 American Chemical Society.)
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