ROD2 domain filamin C missense mutations exhibit a distinctive cardiac phenotype with restrictive/hypertrophic cardiomyopathy and saw-tooth myocardium.

Autor: Bermúdez-Jiménez FJ; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, Spain., Carriel V; Departamento de Histología, Grupo de Ingeniería Tisular, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Santos-Mateo JJ; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca Murcia (IMIB), Murcia, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain; European Reference Network for Rare and Low Prevalence Complex Diseases of the Heart (ERN-Guard Heart), Amsterdam, Netherlands., Fernández A; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina., García-Hernández S; Health in Code SL, Cardiología y Departamento Científico, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, Spain., Ramos KA; Servicio de Cardiología, Hospital Centenario, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Rosario, Argentina., Piqueras-Flores J; Servicio de Cardiología, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Spain., Cabrera-Romero E; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain., Barriales-Villa R; Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, Spain., de la Higuera Romero L; Health in Code SL, Cardiología y Departamento Científico, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, Spain., Alcalá López JE; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Gimeno Blanes JR; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca Murcia (IMIB), Murcia, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain; European Reference Network for Rare and Low Prevalence Complex Diseases of the Heart (ERN-Guard Heart), Amsterdam, Netherlands., Sánchez-Porras D; Departamento de Histología, Grupo de Ingeniería Tisular, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Campos F; Departamento de Histología, Grupo de Ingeniería Tisular, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Alaminos M; Departamento de Histología, Grupo de Ingeniería Tisular, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Oyonarte-Ramírez JM; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Álvarez M; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Tercedor L; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain., Brodehl A; Erich and Hanna Klessmann Institute for Cardiovascular Research & Development (EHKI), Heart and Diabetes Center NRW, University Hospital of the Ruhr-University Bochum, Bad Oeynhausen, Germany., Jiménez-Jáimez J; Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain. Electronic address: jimenez.jaimez@gmail.com.
Jazyk: English; Spanish; Castilian
Zdroj: Revista espanola de cardiologia (English ed.) [Rev Esp Cardiol (Engl Ed)] 2023 May; Vol. 76 (5), pp. 301-311. Date of Electronic Publication: 2022 Aug 08.
DOI: 10.1016/j.rec.2022.08.002
Abstrakt: Introduction and Objectives: Missense mutations in the filamin C (FLNC) gene have been reported as cause of inherited cardiomyopathy. Knowledge of the pathogenicity and genotype-phenotype correlation remains scarce. Our aim was to describe a distinctive cardiac phenotype related to rare missense FLNC variants in the ROD2 domain.
Methods: We recruited 21 unrelated families genetically evaluated because of hypertrophic cardiomyopathy (HCM)/restrictive cardiomyopathy (RCM) phenotype carrying rare missense variants in the ROD2 domain of FLNC (FLNC-mRod2). Carriers underwent advanced cardiac imaging and genetic cascade screening. Myocardial tissue from 3 explanted hearts of a missense FLNC carrier was histologically analyzed and compared with an FLNC-truncating variant heart sample and a healthy control. Plasmids independently containing 3 FLNC missense variants were transfected and analyzed using confocal microscopy.
Results: Eleven families (52%) with 20 assessed individuals (37 [23.7-52.7]) years showed 15 cases with a cardiac phenotype consisting of an overlap of HCM-RCM and left ventricular hypertrabeculation (saw-tooth appearance). During a median follow-up of 6.49 years, they presented with advanced heart failure: 16 (80%) diastolic dysfunction, 3 heart transplants, 3 heart failure deaths) and absence of cardiac conduction disturbances or skeletal myopathy. A total of 6 families had moderate genotype-phenotype segregation, and the remaining were de novo variants. Differential extracellular matrix remodeling and FLNC distribution among cardiomyocytes were confirmed on histology. HT1080 and H9c2 cells did not reveal cytoplasmic aggregation of mutant FLNC.
Conclusions: FLNC-mRod2 variants show a high prevalence of an overlapped phenotype comprising RCM, HCM and deep hypertrabeculation with saw-tooth appearance and distinctive cardiac histopathological remodeling.
(Copyright © 2022 Sociedad Española de Cardiología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.)
Databáze: MEDLINE
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