Overcoming Resistance to Anti-Nectin-4 Antibody-Drug Conjugate.

Autor:	Cabaud O; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Berger L; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Crompot E; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Adélaide J; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Finetti P; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Garnier S; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Guille A; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Carbuccia N; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Farina A; ICEP Platform, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France., Agavnian E; ICEP Platform, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France., Chaffanet M; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Gonçalves A; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Charafe-Jauffret E; ICEP Platform, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France., Mamessier E; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Birnbaum D; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France., Bertucci F; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France.; Département d'Oncologie Médicale, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France., Lopez M; Laboratoire d'Oncologie Prédictive, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille Université U105, Institut Paoli-Calmettes, Label « Ligue contre le cancer », Marseille, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Molecular cancer therapeutics [Mol Cancer Ther] 2022 Jul 05; Vol. 21 (7), pp. 1227-1235.
DOI:	10.1158/1535-7163.MCT-22-0013
Abstrakt:	Antibody-drug conjugates (ADC) represent a fast-growing drug class in oncology. However, ADCs are associated with resistance, and therapies able to overcome it are of utmost importance. Recently, enfortumab vedotin-ejfv (EV) was approved in nectin-4+ metastatic urothelial cancer. We previously described PVRL4/nectin-4 as a new therapeutic target in breast cancer and produced an efficient EV-like ADC comprising a human anti-nectin-4 mAb conjugated to monomethyl auristatin-E (MMAE) named N41mab-vcMMAE. To study the consequence of the long-term treatment with this ADC, we developed a preclinical breast cancer model in mice, and report a mechanism of resistance to N41mab-vcMMAE after 9-month treatment and a way to reverse it. RNA-sequencing pointed to an upregulation in resistant tumors of ABCB1 expression, encoding the multidrug resistance protein MDR-1/P-glycoprotein (P-gp), associated with focal gene amplification and high protein expression. Sensitivity to N41mab-vcMMAE of the resistant model was restored in vitro by P-gp pharmacologic inhibitors, like tariquidar. P-gp is expressed in a variety of normal tissues. By delivering the drug to the tumor more specifically than classical chemotherapy, we hypothesized that the combined use of ADC with P-gp inhibitors might reverse resistance in vivo without toxicity. Indeed, we showed that the tariquidar/N41mab-vcMMAE combination was well tolerated and induced a rapid regression of ADC-resistant tumors in mice. In contrast, the tariquidar/docetaxel combination was toxic and poorly efficient. These results show that ABC transporter inhibitors can be safely used with ADC to reverse ADC-induced resistance and open new opportunities in the fight against multidrug resistance. (©2022 American Association for Cancer Research.)
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