Cystine uptake inhibition potentiates front-line therapies in acute myeloid leukemia.

Autor: Pardieu B; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Pasanisi J; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Ling F; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Dal Bello R; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Département Hématologie et Immunologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., Penneroux J; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Su A; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Joudinaud R; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Chat L; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Wu HC; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Collège de France, Oncologie Cellulaire et Moléculaire, PSL University, INSERM UMR1050, CNRS UMR, 7241, Paris, France., Duchmann M; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Sodaro G; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Chauvel C; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., Castelli FA; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé (DMTS), MetaboHUB, F-91191, Gif-sur-Yvette, France., Vasseur L; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Pacchiardi K; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., Belloucif Y; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Laiguillon MC; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Meduri E; Wellcome Trust-Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge, UK., Vaganay C; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Alexe G; Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.; The Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA., Berrou J; Université Paris Cité, Leukemia Transfer Lab, EA 3518, Institut de Recherche Saint-Louis, F-75010, Paris, France., Benaksas C; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Forget A; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Braun T; Université Paris Cité, Leukemia Transfer Lab, EA 3518, Institut de Recherche Saint-Louis, F-75010, Paris, France., Gardin C; Université Paris Cité, Leukemia Transfer Lab, EA 3518, Institut de Recherche Saint-Louis, F-75010, Paris, France., Raffoux E; Département Hématologie et Immunologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., Clappier E; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., Adès L; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Département Hématologie et Immunologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France., de Thé H; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France.; Collège de France, Oncologie Cellulaire et Moléculaire, PSL University, INSERM UMR1050, CNRS UMR, 7241, Paris, France., Fenaille F; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé (DMTS), MetaboHUB, F-91191, Gif-sur-Yvette, France., Huntly BJ; Wellcome Trust-Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge, UK., Stegmaier K; Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.; The Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA., Dombret H; Département Hématologie et Immunologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France.; The Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA., Fenouille N; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Lobry C; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Puissant A; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France., Itzykson R; Université Paris Cité, Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique U944, INSERM, CNRS, F-75010, Paris, France. raphael.itzykson@aphp.fr.; Département Hématologie et Immunologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75010, Paris, France. raphael.itzykson@aphp.fr.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Leukemia [Leukemia] 2022 Jun; Vol. 36 (6), pp. 1585-1595. Date of Electronic Publication: 2022 Apr 26.
DOI: 10.1038/s41375-022-01573-6
Abstrakt: By querying metabolic pathways associated with leukemic stemness and survival in multiple AML datasets, we nominated SLC7A11 encoding the xCT cystine importer as a putative AML dependency. Genetic and chemical inhibition of SLC7A11 impaired the viability and clonogenic capacity of AML cell lines in a cysteine-dependent manner. Sulfasalazine, a broadly available drug with xCT inhibitory activity, had anti-leukemic activity against primary AML samples in ex vivo cultures. Multiple metabolic pathways were impacted upon xCT inhibition, resulting in depletion of glutathione pools in leukemic cells and oxidative stress-dependent cell death, only in part through ferroptosis. Higher expression of cysteine metabolism genes and greater cystine dependency was noted in NPM1-mutated AMLs. Among eight anti-leukemic drugs, the anthracycline daunorubicin was identified as the top synergistic agent in combination with sulfasalazine in vitro. Addition of sulfasalazine at a clinically relevant concentration significantly augmented the anti-leukemic activity of a daunorubicin-cytarabine combination in a panel of 45 primary samples enriched in NPM1-mutated AML. These results were confirmed in vivo in a patient-derived xenograft model. Collectively, our results nominate cystine import as a druggable target in AML and raise the possibility to repurpose sulfasalazine for the treatment of AML, notably in combination with chemotherapy.
(© 2022. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Limited.)
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