Concurrent CDX2 cis-deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion define a novel high-risk subtype of B-cell ALL.

Autor:	Passet M; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Kim R; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Gachet S; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France., Sigaux F; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Chaumeil J; Université Paris Cité, Institut Cochin, INSERM U1016, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 8104, Paris, France., Galland A; Université de Strasbourg, INSERM, Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie/Unité mixte de recherche-S1113, Fédération Hospitalo-Universitaire ARRIMAGE, ITI InnoVec, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Strasbourg, France., Sexton T; Université de Strasbourg, Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7104, INSERM U1258, Illkirch, France., Quentin S; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Hernandez L; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France., Larcher L; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Bergugnat H; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Ye T; Université de Strasbourg, Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7104, INSERM U1258, Illkirch, France., Karasu N; Université de Strasbourg, Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7104, INSERM U1258, Illkirch, France., Caye A; Département de Génétique, Hôpital Robert Debré, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Institut de Recherche Saint-Louis, Paris, France., Heizmann B; Université de Strasbourg, Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7104, INSERM U1258, Illkirch, France., Duluc I; Université de Strasbourg, INSERM, Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie/Unité mixte de recherche-S1113, Fédération Hospitalo-Universitaire ARRIMAGE, ITI InnoVec, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Strasbourg, France., Chevallier P; Department of Hematology, Centre Hospitalo-Universitaire Nantes, INSERM Unité mixte de recherche1232 & Centre national de la recherche scientifique ERL6001 Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, Nantes, France., Rousselot P; Department of Hematology, Centre Hospitalier de Versailles, Unité mixte de recherche 1184 Commissariat à l'Energie Atomique, University Paris-Saclay, Le Chesnay, France., Huguet F; Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France., Leguay T; Department of Hematology, Centre Hospitalo-Universitaire de Bordeaux, Hôpital du Haut-Levêque, Pessac, France., Hunault M; Département des Maladies du sang, Centre Hospitalo-Universitaire Angers, Fédération Hospitalo-Universitaire Grand Ouest Against Leukemia, Université d'Angers, Université de Nantes, INSERM, Centre national de la recherche scientifique, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, Structure Fédérative de Recherche Interactions Cellulaires et Applications Thérapeutiques, Angers, France., Pflumio F; Laboratoire des Cellules Souches Hématopoïétiques et des Leucémies, INSERM U1274, Commissariat à l'Energie Atomique, Université de Paris-Université Paris-Saclay, Fontenay-aux-Roses, France., Freund JN; Université de Strasbourg, INSERM, Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie/Unité mixte de recherche-S1113, Fédération Hospitalo-Universitaire ARRIMAGE, ITI InnoVec, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Strasbourg, France., Lobry C; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France., Lhéritier V; Coordination du Groupe Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Lyon Sud, Lyon, France., Dombret H; Département d'Hématologie Clinique, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, EA-3518, Paris, France; and.; Institut de Recherche Saint-Louis, Université Paris Cité, Paris, France., Domon-Dell C; Université de Strasbourg, INSERM, Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie/Unité mixte de recherche-S1113, Fédération Hospitalo-Universitaire ARRIMAGE, ITI InnoVec, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Strasbourg, France., Soulier J; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France., Boissel N; Département d'Hématologie Clinique, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, EA-3518, Paris, France; and.; Institut de Recherche Saint-Louis, Université Paris Cité, Paris, France., Clappier E; Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Centre national de la recherche scientifique Unité mixte de recherche 7212 GenCellDi, Paris, France.; Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Blood [Blood] 2022 Jun 16; Vol. 139 (24), pp. 3505-3518.
DOI:	10.1182/blood.2021014723
Abstrakt:	Oncogenic alterations underlying B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in adults remain incompletely elucidated. To uncover novel oncogenic drivers, we performed RNA sequencing and whole-genome analyses in a large cohort of unresolved B-ALL. We identified a novel subtype characterized by a distinct gene expression signature and the unique association of 2 genomic microdeletions. The 17q21.31 microdeletion resulted in a UBTF::ATXN7L3 fusion transcript encoding a chimeric protein. The 13q12.2 deletion resulted in monoallelic ectopic expression of the homeobox transcription factor CDX2, located 138 kb in cis from the deletion. Using 4C-sequencing and CRISPR interference experiments, we elucidated the mechanism of CDX2 cis-deregulation, involving PAN3 enhancer hijacking. CDX2/UBTF ALL (n = 26) harbored a distinct pattern of additional alterations including 1q gain and CXCR4 activating mutations. Within adult patients with Ph- B-ALL enrolled in GRAALL trials, patients with CDX2/UBTF ALL (n = 17/723, 2.4%) were young (median age, 31 years) and dramatically enriched in females (male/female ratio, 0.2, P = .002). They commonly presented with a pro-B phenotype ALL and moderate blast cell infiltration. They had poor response to treatment including a higher risk of failure to first induction course (19% vs 3%, P = .017) and higher post-induction minimal residual disease (MRD) levels (MRD ≥ 10-4, 93% vs 46%, P < .001). This early resistance to treatment translated into a significantly higher cumulative incidence of relapse (75.0% vs 32.4%, P = .004) in univariate and multivariate analyses. In conclusion, we discovered a novel B-ALL entity defined by the unique combination of CDX2 cis-deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion, representing a high-risk disease in young adults. (© 2022 by The American Society of Hematology.)
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