Reactive astrocytes promote proteostasis in Huntington's disease through the JAK2-STAT3 pathway.

Autor:	Abjean L; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Ben Haim L; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Riquelme-Perez M; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France.; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Gipchtein P; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Derbois C; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Palomares MA; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Petit F; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Hérard AS; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Gaillard MC; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Guillermier M; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Gaudin-Guérif M; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Aurégan G; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Sagar N; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Héry C; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Dufour N; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Robil N; GenoSplice technology, 75013 Paris, France., Kabani M; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Melki R; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., De la Grange P; GenoSplice technology, 75013 Paris, France., Bemelmans AP; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Bonvento G; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Deleuze JF; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Hantraye P; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Flament J; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Bonnet E; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Brohard S; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Olaso R; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, 91057 Evry, France., Brouillet E; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Carrillo-de Sauvage MA; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France., Escartin C; Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Centre National de la Recherche Scientifique, MIRCen, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, 92265 Fontenay-aux-Roses, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Brain : a journal of neurology [Brain] 2023 Jan 05; Vol. 146 (1), pp. 149-166.
DOI:	10.1093/brain/awac068
Abstrakt:	Huntington's disease is a fatal neurodegenerative disease characterized by striatal neurodegeneration, aggregation of mutant Huntingtin and the presence of reactive astrocytes. Astrocytes are important partners for neurons and engage in a specific reactive response in Huntington's disease that involves morphological, molecular and functional changes. How reactive astrocytes contribute to Huntington's disease is still an open question, especially because their reactive state is poorly reproduced in experimental mouse models. Here, we show that the JAK2-STAT3 pathway, a central cascade controlling astrocyte reactive response, is activated in the putamen of Huntington's disease patients. Selective activation of this cascade in astrocytes through viral gene transfer reduces the number and size of mutant Huntingtin aggregates in neurons and improves neuronal defects in two complementary mouse models of Huntington's disease. It also reduces striatal atrophy and increases glutamate levels, two central clinical outcomes measured by non-invasive magnetic resonance imaging. Moreover, astrocyte-specific transcriptomic analysis shows that activation of the JAK2-STAT3 pathway in astrocytes coordinates a transcriptional program that increases their intrinsic proteolytic capacity, through the lysosomal and ubiquitin-proteasome degradation systems. This pathway also enhances their production and exosomal release of the co-chaperone DNAJB1, which contributes to mutant Huntingtin clearance in neurons. Together, our results show that the JAK2-STAT3 pathway controls a beneficial proteostasis response in reactive astrocytes in Huntington's disease, which involves bi-directional signalling with neurons to reduce mutant Huntingtin aggregation, eventually improving disease outcomes. (© The Author(s) 2022. Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.)
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