A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors.

Autor:	Fernández-Pisonero I; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Clavaín L; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Robles-Valero J; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Lorenzo-Martín LF; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Caloto R; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Nieto B; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., García-Macías C; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Oeste CL; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain., Sánchez-Martín M; Nucleus Platform, Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Abad A; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Hortal A; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain., Caballero D; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., González M; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Dosil M; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain., Alarcón B; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain., Bustelo XR; Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), CSIC-Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain. Electronic address: xbustelo@usal.es.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Cell reports [Cell Rep] 2022 Mar 15; Vol. 38 (11), pp. 110522.
DOI:	10.1016/j.celrep.2022.110522
Abstrakt:	A missense change in RRAS2 (Gln 72 to Leu), analogous to the Gln 61 -to-Leu mutation of RAS oncoproteins, has been identified as a long-tail hotspot mutation in cancer and Noonan syndrome. However, the relevance of this mutation for in vivo tumorigenesis remains understudied. Here we show, using an inducible knockin mouse model, that R-Ras2 Q72L triggers rapid development of a wide spectrum of tumors when somatically expressed in adult tissues. These tumors show limited overlap with those originated by classical Ras oncogenes. R-Ras2 Q72L -driven tumors can be classified into different subtypes according to therapeutic susceptibility. Importantly, the most relevant R-Ras2 Q72L -driven tumors are dependent on mTORC1 but independent of phosphatidylinositol 3-kinase-, MEK-, and Ral guanosine diphosphate (GDP) dissociation stimulator. This pharmacological vulnerability is due to the extensive rewiring by R-Ras2 Q72L of pathways that orthogonally stimulate mTORC1 signaling. These findings demonstrate that RRAS2 Q72L is a bona fide oncogenic driver and unveil therapeutic strategies for patients with cancer and Noonan syndrome bearing RRAS2 mutations. Competing Interests: Declaration of interests The authors declare no competing interests. (Copyright © 2022 The Author(s). Published by Elsevier Inc. All rights reserved.)
Databáze:	MEDLINE
Externí odkaz:	Zobrazit plný text záznamu