Diazaborines Are a Versatile Platform to Develop ROS-Responsive Antibody Drug Conjugates*.

Autor: António JPM; Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003, Lisboa, Portugal., Carvalho JI; Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003, Lisboa, Portugal., André AS; Centro de Investigação Interdisciplinar em Sanidade Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Lisboa, Av. Universidade Técnica, 1300-477, Lisboa, Portugal., Dias JNR; Centro de Investigação Interdisciplinar em Sanidade Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Lisboa, Av. Universidade Técnica, 1300-477, Lisboa, Portugal., Aguiar SI; Centro de Investigação Interdisciplinar em Sanidade Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Lisboa, Av. Universidade Técnica, 1300-477, Lisboa, Portugal., Faustino H; Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003, Lisboa, Portugal., Lopes RMRM; Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003, Lisboa, Portugal., Veiros LF; Centro de Química Estrutural and Departamento de Engenharia Química, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais 1, 1049-001, Lisboa, Portugal., Bernardes GJL; Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Avenida Professor Egas Moniz, 1649-028, Lisboa, Portugal.; Yusuf Hamied Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, CB2 1EW, Cambridge, United Kingdom., da Silva FA; Centro de Investigação Interdisciplinar em Sanidade Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Lisboa, Av. Universidade Técnica, 1300-477, Lisboa, Portugal., Gois PMP; Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003, Lisboa, Portugal.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Angewandte Chemie (International ed. in English) [Angew Chem Int Ed Engl] 2021 Dec 01; Vol. 60 (49), pp. 25914-25921. Date of Electronic Publication: 2021 Nov 05.
DOI: 10.1002/anie.202109835
Abstrakt: Antibody-drug conjugates (ADCs) are a new class of therapeutics that combine the lethality of potent cytotoxic drugs with the targeting ability of antibodies to selectively deliver drugs to cancer cells. In this study we show for the first time the synthesis of a reactive-oxygen-species (ROS)-responsive ADC (VL-DAB31-SN-38) that is highly selective and cytotoxic to B-cell lymphoma (CLBL-1 cell line, IC 50 value of 54.1 nM). The synthesis of this ADC was possible due to the discovery that diazaborines (DABs) are a very effective ROS-responsive unit that are also very stable in buffer and in plasma. DFT calculations performed on this system revealed a favorable energetic profile (ΔGR=-74.3 kcal mol -1 ) similar to the oxidation mechanism of aromatic boronic acids. DABs' very fast formation rate and modularity enabled the construction of different ROS-responsive linkers featuring self-immolative modules, bioorthogonal functions, and bioconjugation handles. These structures were used in the site-selective functionalization of a VL antibody domain and in the construction of the homogeneous ADC.
(© 2021 Wiley-VCH GmbH.)
Databáze: MEDLINE
Externí odkaz: