Expanding the genetic spectrum of TUBB1-related thrombocytopenia.

Autor:	Palma-Barqueros V; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Bury L; Department of Medicine and Surgery, University of Perugia, Perugia, Italy., Kunishima S; Department of Medical Technology, Gifu University of Medical Science, Seki, Japan., Lozano ML; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Rodríguez-Alen A; Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Virgen de la Salud, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, Spain., Revilla N; Servicio de Hematología, Hospital Universitario Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain., Bohdan N; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Padilla J; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Fernández-Pérez MP; Servicio de Hematología, Hospital Universitario Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain., de la Morena-Barrio ME; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Marín-Quilez A; Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca-Consejo Superior de Investigaciones Científicas., Benito R; Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca-Consejo Superior de Investigaciones Científicas., López-Fernández MF; Servicio Hematología y Hemoterapia, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, Spain., Marcellini S; Servicio Hematología, Hospital General, Segovia, Spain; and., Zamora-Cánovas A; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Vicente V; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain., Martínez C; Servicio de Hematología, Hospital Universitario Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain., Gresele P; Department of Medicine and Surgery, University of Perugia, Perugia, Italy., Bastida JM; Departamento de Hematología, IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain., Rivera J; Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria-Arrixaca, Centro de Investigacién Biomódica en Red de Enfermedades Raras-U765, Murcia, Spain.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Blood advances [Blood Adv] 2021 Dec 28; Vol. 5 (24), pp. 5453-5467.
DOI:	10.1182/bloodadvances.2020004057
Abstrakt:	β1-Tubulin plays a major role in proplatelet formation and platelet shape maintenance, and pathogenic variants in TUBB1 lead to thrombocytopenia and platelet anisocytosis (TUBB1-RT). To date, the reported number of pedigrees with TUBB1-RT and of rare TUBB1 variants with experimental demonstration of pathogenicity is limited. Here, we report 9 unrelated families presenting with thrombocytopenia carrying 6 β1-tubulin variants, p.Cys12LeufsTer12, p.Thr107Pro, p.Gln423*, p.Arg359Trp, p.Gly109Glu, and p.Gly269Asp, the last of which novel. Segregation studies showed incomplete penetrance of these variants for platelet traits. Indeed, most carriers showed macrothrombocytopenia, some only increased platelet size, and a minority had no abnormalities. Moreover, only homozygous carriers of the p.Gly109Glu variant displayed macrothrombocytopenia, highlighting the importance of allele burden in the phenotypic expression of TUBB1-RT. The p.Arg359Trp, p.Gly269Asp, and p.Gly109Glu variants deranged β1-tubulin incorporation into the microtubular marginal ring in platelets but had a negligible effect on platelet activation, secretion, or spreading, suggesting that β1-tubulin is dispensable for these processes. Transfection of TUBB1 missense variants in CHO cells altered β1-tubulin incorporation into the microtubular network. In addition, TUBB1 variants markedly impaired proplatelet formation from peripheral blood CD34+ cell-derived megakaryocytes. Our study, using in vitro modeling, molecular characterization, and clinical investigations provides a deeper insight into the pathogenicity of rare TUBB1 variants. These novel data expand the genetic spectrum of TUBB1-RT and highlight a remarkable heterogeneity in its clinical presentation, indicating that allelic burden or combination with other genetic or environmental factors modulate the phenotypic impact of rare TUBB1 variants. (© 2021 by The American Society of Hematology. Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0), permitting only noncommercial, nonderivative use with attribution. All other rights reserved.)
Databáze:	MEDLINE
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