Impact of a frequent nearsplice SOD1 variant in amyotrophic lateral sclerosis: optimising SOD1 genetic screening for gene therapy opportunities.

Autor:	Muratet F; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Teyssou E; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Chiot A; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Boillée S; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Lobsiger CS; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Bohl D; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Gyorgy B; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Guegan J; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Marie Y; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Amador MDM; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France.; AP-HP, Département de Neurologie, Centre de référence SLA Ile de France, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Salachas F; AP-HP, Département de Neurologie, Centre de référence SLA Ile de France, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, Île de France, France., Meininger V; Hôpital des Peupliers, Ramsay General Health Group, Paris, Île-de-France, France., Bernard E; Centre de référence SLA, Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Hospices Civils de Lyon, Université de Lyon, Bron, Auvergne-Rhône-Alpes, France.; Institut NeuroMyoGène, CNRS UMR5310, INSERM U1217, Faculté de Médecine Rockefeller, Université Claude Bernard Lyon I, Lyon, Auvergne-Rhône-Alpes, France., Antoine JC; Service de Neurologie, Centre de Ressource et de Compétence SLA, Hôpital Nord, CHU de Saint-Etienne, Saint-Etienne, Rhône-Alpes, France., Camdessanché JP; Service de Neurologie, Centre de Ressource et de Compétence SLA, Hôpital Nord, CHU de Saint-Etienne, Saint-Etienne, Rhône-Alpes, France., Camu W; Centre de référence SLA, Hôpital Gui de Chauliac, CHU de Montpellier, Université de Montpellier, Montpellier, Languedoc-Roussillon, France., Cazeneuve C; Département de Génétique et Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de neurogénétique moléculaire et cellulaire, APHP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Île-de-France, France., Fauret-Amsellem AL; Département de Génétique et Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de neurogénétique moléculaire et cellulaire, APHP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Île-de-France, France., Leguern E; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France.; Département de Génétique et Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de neurogénétique moléculaire et cellulaire, APHP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Île-de-France, France., Mouzat K; Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, CHU Nimes, Nîmes, Languedoc-Roussillon, France.; Motoneuron Disease: Pathophysiology and Therapy, INM, INSERM, Université de Montpellier, Montpellier, Languedoc-Roussillon, France., Guissart C; Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, CHU Nimes, Nîmes, Languedoc-Roussillon, France.; Motoneuron Disease: Pathophysiology and Therapy, INM, INSERM, Université de Montpellier, Montpellier, Languedoc-Roussillon, France., Lumbroso S; Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, CHU Nimes, Nîmes, Languedoc-Roussillon, France.; Motoneuron Disease: Pathophysiology and Therapy, INM, INSERM, Université de Montpellier, Montpellier, Languedoc-Roussillon, France., Corcia P; Centre de référence SLA, Département de Neurologie, CHRU Tours, Tours, Centre-Val de Loire, France.; UMR 1253, Université de Tours, Inserm, Tours, Centre-Val de Loire, France., Vourc'h P; UMR 1253, Université de Tours, Inserm, Tours, Centre-Val de Loire, France.; Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU Tours, Tours, Centre-Val de Loire, France., Grapperon AM; Centre de Référence pour les Maladies Neuromusculaire et la SLA, Hôpital de la Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, CHU de Marseille, Marseille, Provence-Alpes-Côte d'Azur, France., Attarian S; Centre de Référence pour les Maladies Neuromusculaire et la SLA, Hôpital de la Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, CHU de Marseille, Marseille, Provence-Alpes-Côte d'Azur, France., Verschueren A; Centre de Référence pour les Maladies Neuromusculaire et la SLA, Hôpital de la Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, CHU de Marseille, Marseille, Provence-Alpes-Côte d'Azur, France., Seilhean D; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France.; Département de Neuropathologie, APHP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Île-de-France, France., Millecamps S; Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM,Inserm, CNRS, APHP, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris, Île de France, France stephanie.millecamps@upmc.fr.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry [J Neurol Neurosurg Psychiatry] 2021 Sep; Vol. 92 (9), pp. 942-949. Date of Electronic Publication: 2021 Mar 30.
DOI:	10.1136/jnnp-2020-325921
Abstrakt:	Objective: Mutations in superoxide dismutase 1 gene ( SOD1) , encoding copper/zinc superoxide dismutase protein, are the second most frequent high penetrant genetic cause for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) motor neuron disease in populations of European descent. More than 200 missense variants are reported along the SOD1 protein. To limit the production of these aberrant and deleterious SOD1 species, antisense oligonucleotide approaches have recently emerged and showed promising effects in clinical trials. To offer the possibility to any patient with SOD1-ALS to benefit of such a gene therapy, it is necessary to ascertain whether any variant of unknown significance (VUS), detected for example in SOD1 non-coding sequences, is pathogenic. Methods: We analysed SOD1 mutation distribution after SOD1 sequencing in a large cohort of 470 French familial ALS (fALS) index cases. Results: We identified a total of 27 SOD1 variants in 38 families including two SOD1 variants located in nearsplice or intronic regions of the gene. The pathogenicity of the c.358-10T>G nearsplice SOD1 variant was corroborated based on its high frequency (as the second most frequent SOD1 variant) in French fALS, the segregation analysis confirmed in eight affected members of a large pedigree, the typical SOD1-related phenotype observed (with lower limb onset and prominent lower motor neuron involvement), and findings on postmortem tissues showing SOD1 misaccumulation. Conclusions: Our results highlighted nearsplice/intronic mutations in SOD1 are responsible for a significant portion of French fALS and suggested the systematic analysis of the SOD1 mRNA sequence could become the method of choice for SOD1 screening, not to miss these specific cases. Competing Interests: Competing interests: None declared. (© Author(s) (or their employer(s)) 2021. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.)
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