Drimane Derivatives as the First Examples of Covalent BH3 Mimetics that Target MCL-1.

Autor: Daressy F; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France.; Institut Gustave Roussy, CNRS UMR8126, Université Paris-Saclay, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif Cedex, France.; UMR9018 CNRS, Institut Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif, France., Malard F; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Seguy L; Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), UNICAEN, Normandie Université, Boulevard Becquerel, 14032, Caen Cedex, France., Guérineau V; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Apel C; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Dumontet V; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Robert A; Institut Gustave Roussy, CNRS UMR8126, Université Paris-Saclay, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif Cedex, France.; Université Paris-Saclay, Inserm, Institut Gustave Roussy, UMR1279, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif, France., Groo AC; Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), UNICAEN, Normandie Université, Boulevard Becquerel, 14032, Caen Cedex, France., Litaudon M; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Bignon J; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Desrat S; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Malzert-Fréon A; Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), UNICAEN, Normandie Université, Boulevard Becquerel, 14032, Caen Cedex, France., Wiels J; Institut Gustave Roussy, CNRS UMR8126, Université Paris-Saclay, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif Cedex, France.; UMR9018 CNRS, Institut Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, 114 rue Edouard-Vaillant, 94805, Villejuif, France., Lescop E; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France., Roussi F; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Avenue de la terrasse, 91198, Gif-sur-Yvette Cedex, France.
Jazyk: angličtina
Zdroj: ChemMedChem [ChemMedChem] 2021 Jun 07; Vol. 16 (11), pp. 1788-1797. Date of Electronic Publication: 2021 Mar 23.
DOI: 10.1002/cmdc.202100011
Abstrakt: Drimane sesquiterpenoid dialdehydes are natural compounds with antiproliferative properties. Nevertheless, their mode of action has not yet been discovered. Herein, we demonstrate that various drimanes are potent inhibitors of MCL-1 and BCL-xL, two proteins of the BCL-2 family that are overexpressed in various cancers, including lymphoid malignancies. Subtle changes in their structure significantly modified their activity on the target proteins. The two most active compounds are MCL-1 selective and bind in the BH3 binding groove of the protein. Complementary studies by NMR spectroscopy and mass spectrometry analyses, but also synthesis, showed that they covalently inhibit MCL-1 though the formation of a pyrrole adduct. In addition, cytotoxic assays revealed that these two compounds show a cytotoxic selectivity for BL2, a MCL-1/BCL-xL-dependent cell line and induce apoptosis.
(© 2021 Wiley-VCH GmbH.)
Databáze: MEDLINE
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