Design, Synthesis and Biological Evaluation of Arylpyridin-2-yl Guanidine Derivatives and Cyclic Mimetics as Novel MSK1 Inhibitors. An Application in an Asthma Model.

Autor: Bollenbach M; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Nemska S; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Wagner P; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Camelin G; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France., Daubeuf F; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France.; CNRS, Université de Strasbourg, PCBIS Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg UMS 3286, F-67412 Illkirch, France., Obrecht A; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France.; CNRS, Université de Strasbourg, PCBIS Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg UMS 3286, F-67412 Illkirch, France., Villa P; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France.; CNRS, Université de Strasbourg, PCBIS Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg UMS 3286, F-67412 Illkirch, France., Rognan D; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Bihel F; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Bourguignon JJ; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Schmitt M; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France., Frossard N; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR 7200, CNRS, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, F-67400 Illkirch, France.; Institut du Médicament (IMS), F-67000 Strasbourg, France.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Molecules (Basel, Switzerland) [Molecules] 2021 Jan 13; Vol. 26 (2). Date of Electronic Publication: 2021 Jan 13.
DOI: 10.3390/molecules26020391
Abstrakt: Mitogen- and Stress-Activated Kinase 1 (MSK1) is a nuclear kinase, taking part in the activation pathway of the pro-inflammatory transcription factor NF-kB and is demonstrating a therapeutic target potential in inflammatory diseases such as asthma, psoriasis and atherosclerosis. To date, few MSK1 inhibitors were reported. In order to identify new MSK1 inhibitors, a screening of a library of low molecular weight compounds was performed, and the results highlighted the 6-phenylpyridin-2-yl guanidine (compound 1a , IC 50 ~18 µM) as a starting hit for structure-activity relationship study. Derivatives, homologues and rigid mimetics of 1a were designed, and all synthesized compounds were evaluated for their inhibitory activity towards MSK1. Among them, the non-cytotoxic 2-aminobenzimidazole 49d was the most potent at inhibiting significantly: (i) MSK1 activity, (ii) the release of IL-6 in inflammatory conditions in vitro (IC 50 ~2 µM) and (iii) the inflammatory cell recruitment to the airways in a mouse model of asthma.
Databáze: MEDLINE
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