New inhibitor targeting Acyl-CoA synthetase 4 reduces breast and prostate tumor growth, therapeutic resistance and steroidogenesis.

Autor: Castillo AF; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Orlando UD; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Maloberti PM; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Prada JG; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Dattilo MA; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Solano AR; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Bigi MM; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Ríos Medrano MA; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Torres MT; Departamento de Oncología Básico Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile., Indo S; Departamento de Oncología Básico Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile., Caroca G; Departamento de Oncología Básico Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile., Contreras HR; Departamento de Oncología Básico Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile., Marelli BE; Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral (ICiVet-Litoral), CONICET, Universidad Nacional del Litoral, Esperanza, Santa Fe, Argentina., Salinas FJ; Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral (ICiVet-Litoral), CONICET, Universidad Nacional del Litoral, Esperanza, Santa Fe, Argentina., Salvetti NR; Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral (ICiVet-Litoral), CONICET, Universidad Nacional del Litoral, Esperanza, Santa Fe, Argentina., Ortega HH; Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral (ICiVet-Litoral), CONICET, Universidad Nacional del Litoral, Esperanza, Santa Fe, Argentina., Lorenzano Menna P; Laboratorio de Oncología Molecular, Departamento de Ciencia y Tecnología, Universidad Nacional de Quilmes, Bernal, Provincia de Buenos Aires, Argentina., Szajnman S; Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.; Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos Aplicados a Química Orgánica (UMYMFOR), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Gomez DE; Laboratorio de Oncología Molecular, Departamento de Ciencia y Tecnología, Universidad Nacional de Quilmes, Bernal, Provincia de Buenos Aires, Argentina., Rodríguez JB; Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.; Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos Aplicados a Química Orgánica (UMYMFOR), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina., Podesta EJ; Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), CONICET, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 (C1121ABG), Buenos Aires, Argentina. ernestopodesta@yahoo.com.ar.; Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. ernestopodesta@yahoo.com.ar.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Cellular and molecular life sciences : CMLS [Cell Mol Life Sci] 2021 Mar; Vol. 78 (6), pp. 2893-2910. Date of Electronic Publication: 2020 Oct 17.
DOI: 10.1007/s00018-020-03679-5
Abstrakt: Acyl-CoA synthetase 4 (ACSL4) is an isoenzyme of the fatty acid ligase-coenzyme-A family taking part in arachidonic acid metabolism and steroidogenesis. ACSL4 is involved in the development of tumor aggressiveness in breast and prostate tumors through the regulation of various signal transduction pathways. Here, a bioinformatics analysis shows that the ACSL4 gene expression and proteomic signatures obtained using a cell model was also observed in tumor samples from breast and cancer patients. A well-validated ACSL4 inhibitor, however, has not been reported hindering the full exploration of this promising target and its therapeutic application on cancer and steroidogenesis inhibition. In this study, ACSL4 inhibitor PRGL493 was identified using a homology model for ACSL4 and docking based virtual screening. PRGL493 was then chemically characterized through nuclear magnetic resonance and mass spectroscopy. The inhibitory activity was demonstrated through the inhibition of arachidonic acid transformation into arachidonoyl-CoA using the recombinant enzyme and cellular models. The compound blocked cell proliferation and tumor growth in both breast and prostate cellular and animal models and sensitized tumor cells to chemotherapeutic and hormonal treatment. Moreover, PGRL493 inhibited de novo steroid synthesis in testis and adrenal cells, in a mouse model and in prostate tumor cells. This work provides proof of concept for the potential application of PGRL493 in clinical practice. Also, these findings may prove key to therapies aiming at the control of tumor growth and drug resistance in tumors which express ACSL4 and depend on steroid synthesis.
Databáze: MEDLINE
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