| Autor: |
Fugazza C; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Barbarani G; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Elangovan S; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Marini MG; Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica del Consiglio Nazionale delle Ricerche, Cagliari, Italy., Giolitto S; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Font-Monclus I; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Marongiu MF; Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica del Consiglio Nazionale delle Ricerche, Cagliari, Italy., Manunza L; Dip. di Sanità Pubblica, Medicina Clinica e Molecolare, Universita degli Studi di Cagliari., Strouboulis J; School of Cancer and Pharmaceutical Sciences, King's College London, United Kingdom., Cantù C; Wallenberg Centre for Molecular Medicine, Linkoping University, Linköping, Sweden., Gasparri F; Department of Biology, Nerviano Medical Sciences S.r.l., Nerviano, Milano, Italy., Barabino SML; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Nakamura Y; RIKEN BioResource Research Center, Tsukuba, Ibaraki, Japan., Ottolenghi S; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy., Moi P; Dip. di Sanità Pubblica, Medicina Clinica e Molecolare, Universita degli Studi di Cagliari., Ronchi AE; Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italy. |
| Abstrakt: |
The human fetal γ-globin gene is repressed in the adult stage through complex regulatory mechanisms involving transcription factors and epigenetic modifiers. Reversing γ-globin repression, or maintaining its expression by manipulating regulatory mechanisms, has become a major clinical goal in the treatment of β-hemoglobinopathies. Here, we identify the orphan nuclear receptor Coup-TFII (NR2F2/ARP-1) as an embryonic/fetal stage activator of γ-globin expression. We show that Coup-TFII is expressed in early erythropoiesis of yolk sac origin, together with embryonic/fetal globins. When overexpressed in adult cells (including peripheral blood cells from human healthy donors and β039 thalassemic patients) Coup-TFII activates the embryonic/fetal globins genes, overcoming the repression imposed by the adult erythroid environment. Conversely, the knock-out of Coup-TFII increases the β/γ+β globin ratio. Molecular analysis indicates that Coup-TFII binds in vivo to the β-locus and contributes to its conformation. Overall, our data identify Coup-TFII as a specific activator of the γ-globin gene. |
