Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New 1-(Aryl-1 H-pyrrolyl)(phenyl)methyl-1 H-imidazole Derivatives as Antiprotozoal Agents.

Autor: Saccoliti F; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Madia VN; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Tudino V; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., De Leo A; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Pescatori L; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Messore A; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., De Vita D; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Scipione L; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Brun R; Swiss Tropical and Public Health Institute , Socinstrasse 57 , CH-4002 Basel , Switzerland., Kaiser M; Swiss Tropical and Public Health Institute , Socinstrasse 57 , CH-4002 Basel , Switzerland., Mäser P; Swiss Tropical and Public Health Institute , Socinstrasse 57 , CH-4002 Basel , Switzerland., Calvet CM; Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , University of California San Diego , La Jolla , California 92093 , United States.; Laboratório de Ultraestrutura Celular , Instituto Oswaldo Cruz (IOC), FIOCRUZ, Rio de Janeiro , Rio de Janeiro 21040-360 , Brazil., Jennings GK; Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , University of California San Diego , La Jolla , California 92093 , United States., Podust LM; Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , University of California San Diego , La Jolla , California 92093 , United States., Pepe G; Dipartimento di Farmacia , Università di Salerno , Via Giovanni Paolo II 132 , I-84084 Fisciano , Salerno , Italy., Cirilli R; Centro Nazionale per il Controllo e la Valutazione dei Farmaci , Istituto Superiore di Sanita , Viale Regina Elena 299 , I-00161 Rome , Italy., Faggi C; Dipartimento di Chimica , Università degli studi di Firenze , Via della Lastruccia 13 , I-50019 , Sesto Fiorentino , Florence , Italy., Di Marco A; Drug Discovery , IRBM Science Park , Via Pontina km 30,600 , Pomezia, Rome 00071 , Italy., Battista MR; Drug Discovery , IRBM Science Park , Via Pontina km 30,600 , Pomezia, Rome 00071 , Italy., Summa V; Drug Discovery , IRBM Science Park , Via Pontina km 30,600 , Pomezia, Rome 00071 , Italy., Costi R; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy., Di Santo R; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti , Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, 'Sapienza' Università di Roma , p. le Aldo Moro 5 , I-00185 Rome , Italy.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Journal of medicinal chemistry [J Med Chem] 2019 Feb 14; Vol. 62 (3), pp. 1330-1347. Date of Electronic Publication: 2019 Jan 23.
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01464
Abstrakt: We have designed and synthesized a series of new imidazole-based compounds structurally related to an antiprotozoal agent with nanomolar activity which we identified recently. The new analogues possess micromolar activities against Trypanosoma brucei rhodesiense and Leishmania donovani and nanomolar potency against Plasmodium falciparum. Most of the analogues displayed IC 50 within the low nanomolar range against Trypanosoma cruzi, with very high selectivity toward the parasite. Discussion of structure-activity relationships and in vitro biological data for the new compounds are provided against a number of different protozoa. The mechanism of action for the most potent derivatives (5i, 6a-c, and 8b) was assessed by a target-based assay using recombinant T. cruzi CYP51. Bioavailability and efficacy of selected hits were assessed in a T. cruzi mouse model, where 6a and 6b reduced parasitemia in animals >99% following intraperitoneal administration of 25 mg/kg/day dose for 4 consecutive days.
Databáze: MEDLINE