Multi-OMICS analyses unveil STAT1 as a potential modifier gene in mevalonate kinase deficiency.

Autor:	Carapito R; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France., Carapito C; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Morlon A; Molecular Immunology Unit, BIOMICA SAS, Strasbourg, France., Paul N; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France., Vaca Jacome AS; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Alsaleh G; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France., Rolli V; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France., Tahar O; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France., Aouadi I; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France., Rompais M; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Delalande F; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Pichot A; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France., Georgel P; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France., Messer L; Service de Rhumatologie, Hôpitaux Civils de Colmar, Colmar, France., Sibilia J; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Service de Rhumatologie, Centre National de Référence pour les Maladies Autoimmunes Systémiques Rares, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France., Cianferani S; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Van Dorsselaer A; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Université de Strasbourg, CNRS, IPHC, UMR 7178, Strasbourg, France., Bahram S; Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, Plateforme GENOMAX, LabEx TRANSPLANTEX, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Franco-Japanese Nextgen HLA laboratory, Laboratoire International Associé (LIA) INSERM, Nagano, Japan.; Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.; Laboratoire d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Annals of the rheumatic diseases [Ann Rheum Dis] 2018 Nov; Vol. 77 (11), pp. 1675-1687. Date of Electronic Publication: 2018 Jul 20.
DOI:	10.1136/annrheumdis-2018-213524
Abstrakt:	Objectives: The objective of the present study was to explain why two siblings carrying both the same homozygous pathogenic mutation for the autoinflammatory disease hyper IgD syndrome, show opposite phenotypes, that is, the first being asymptomatic, the second presenting all classical characteristics of the disease. Methods: Where single omics (mainly exome) analysis fails to identify culprit genes/mutations in human complex diseases, multiomics analyses may provide solutions, although this has been seldom used in a clinical setting. Here we combine exome, transcriptome and proteome analyses to decipher at a molecular level, the phenotypic differences between the two siblings. Results: This multiomics approach led to the identification of a single gene -STAT1 -which harboured a rare missense variant and showed a significant overexpression of both mRNA and protein in the symptomatic versus the asymptomatic sister. This variant was shown to be of gain of function nature, involved in an increased activation of the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription signalling (JAK/STAT) pathway, known to play a critical role in inflammatory diseases and for which specific biotherapies presently exist. Pathway analyses based on information from differentially expressed transcripts and proteins confirmed the central role of STAT1 in the proposed regulatory network leading to an increased inflammatory phenotype in the symptomatic sibling. Conclusions: This study demonstrates the power of a multiomics approach to uncover potential clinically actionable targets for a personalised therapy. In more general terms, we provide a proteogenomics analysis pipeline that takes advantage of subject-specific genomic and transcriptomic information to improve protein identification and hence advance individualised medicine. Competing Interests: Competing interests: None declared. (© Author(s) (or their employer(s)) 2018. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.)
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