Phosphatidyl Inositol 3 Kinase-Gamma Balances Antiviral and Inflammatory Responses During Influenza A H1N1 Infection: From Murine Model to Genetic Association in Patients.

Autor: Garcia CC; Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil.; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Tavares LP; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Laboratório de Imunologia e Mecânica Pulmonar, Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Dias ACF; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Kehdy F; Laboratório de Hanseníase, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil., Alvarado-Arnez LE; Laboratório de Hanseníase, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil.; Coordinación Nacional de Investigación, UNIFRANZ, La Paz, Bolivia., Queiroz-Junior CM; Departamento de Morfologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Galvão I; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Lima BH; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Laboratório de Inflamação e Dor, Departamento de Farmacologia, Prédio Central, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil., Matos AR; Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil., Gonçalves APF; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Laboratório de Imunologia de Doenças Virais, Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Belo Horizonte, Brazil., Soriani FM; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Departamento de Biologia Geral, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Moraes MO; Laboratório de Hanseníase, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil., Marques JT; Laboratório de RNA de Interferência, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Siqueira MM; Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, Brazil., Machado AMV; Laboratório de Imunologia de Doenças Virais, Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Belo Horizonte, Brazil., Sousa LP; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Russo RC; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.; Laboratório de Imunologia e Mecânica Pulmonar, Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil., Teixeira MM; Laboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Frontiers in immunology [Front Immunol] 2018 May 15; Vol. 9, pp. 975. Date of Electronic Publication: 2018 May 15 (Print Publication: 2018).
DOI: 10.3389/fimmu.2018.00975
Abstrakt: Influenza A virus (IAV) infection causes severe pulmonary disease characterized by intense leukocyte infiltration. Phosphoinositide-3 kinases (PI3Ks) are central signaling enzymes, involved in cell growth, survival, and migration. Class IB PI3K or phosphatidyl inositol 3 kinase-gamma (PI3Kγ), mainly expressed by leukocytes, is involved in cell migration during inflammation. Here, we investigated the contribution of PI3Kγ for the inflammatory and antiviral responses to IAV. PI3Kγ knockout (KO) mice were highly susceptible to lethality following infection with influenza A/WSN/33 H1N1. In the early time points of infection, infiltration of neutrophils was higher than WT mice whereas type-I and type-III IFN expression and p38 activation were reduced in PI3Kγ KO mice resulting in higher viral loads when compared with WT mice. Blockade of p38 in WT macrophages infected with IAV reduced levels of interferon-stimulated gene 15 protein to those induced in PI3Kγ KO macrophages, suggesting that p38 is downstream of antiviral responses mediated by PI3Kγ. PI3Kγ KO-derived fibroblasts or macrophages showed reduced type-I IFN transcription and altered pro-inflammatory cytokines suggesting a cell autonomous imbalance between inflammatory and antiviral responses. Seven days after IAV infection, there were reduced infiltration of natural killer cells and CD8 + T lymphocytes, increased concentration of inflammatory cytokines in bronchoalveolar fluid, reduced numbers of resolving macrophages, and IL-10 levels in PI3Kγ KO. This imbalanced environment in PI3Kγ KO-infected mice culminated in enhanced lung neutrophil infiltration, reactive oxygen species release, and lung damage that together with the increased viral loads, contributed to higher mortality in PI3Kγ KO mice compared with WT mice. In humans, we tested the genetic association of disease severity in influenza A/H1N1pdm09-infected patients with three potentially functional PIK3CG single-nucleotide polymorphisms (SNPs), rs1129293, rs17847825, and rs2230460. We observed that SNPs rs17847825 and rs2230460 (A and T alleles, respectively) were significantly associated with protection from severe disease using the recessive model in patients infected with influenza A(H1N1)pdm09. Altogether, our results suggest that PI3Kγ is crucial in balancing antiviral and inflammatory responses to IAV infection.
Databáze: MEDLINE
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