Green mamba peptide targets type-2 vasopressin receptor against polycystic kidney disease.

Autor:	Ciolek J; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Reinfrank H; Institute for Molecular and Cellular Anatomy, University of Regensburg, 93053 Regensburg, Germany., Quinton L; Laboratoire de Spectrométrie de Masse, Unité de Recherche Molecular Systems, Université de Liège, Liège 4000, Belgium., Viengchareun S; INSERM U1185, Université Paris Sud, Université Paris-Saclay, F-94276, Le Kremlin-Bicêtre, France., Stura EA; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Vera L; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Sigismeau S; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Mouillac B; Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, INSERM, Université Montpellier, F-34094 Montpellier, France., Orcel H; Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, INSERM, Université Montpellier, F-34094 Montpellier, France., Peigneur S; Laboratory of Toxicology, University of Leuven, Leuven B-3000, Belgium., Tytgat J; Laboratory of Toxicology, University of Leuven, Leuven B-3000, Belgium., Droctové L; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Beau F; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Nevoux J; INSERM U1185, Université Paris Sud, Université Paris-Saclay, F-94276, Le Kremlin-Bicêtre, France., Lombès M; INSERM U1185, Université Paris Sud, Université Paris-Saclay, F-94276, Le Kremlin-Bicêtre, France., Mourier G; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., De Pauw E; Laboratoire de Spectrométrie de Masse, Unité de Recherche Molecular Systems, Université de Liège, Liège 4000, Belgium., Servent D; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France., Mendre C; Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, INSERM, Université Montpellier, F-34094 Montpellier, France; Nicolas.gilles@cea.fr christiane.mendre@igf.cnrs.fr Ralph.Witzgall@vkl.uni-regensburg.de., Witzgall R; Institute for Molecular and Cellular Anatomy, University of Regensburg, 93053 Regensburg, Germany; Nicolas.gilles@cea.fr christiane.mendre@igf.cnrs.fr Ralph.Witzgall@vkl.uni-regensburg.de., Gilles N; Service d'Ingénierie Moléculaire des Protéines, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Commissariat à l'Energie Atomique, Université Paris-Saclay, F-91191 Gif sur Yvette, France; Nicolas.gilles@cea.fr christiane.mendre@igf.cnrs.fr Ralph.Witzgall@vkl.uni-regensburg.de.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proc Natl Acad Sci U S A] 2017 Jul 03; Vol. 114 (27), pp. 7154-7159. Date of Electronic Publication: 2017 Jun 19.
DOI:	10.1073/pnas.1620454114
Abstrakt:	Polycystic kidney diseases (PKDs) are genetic disorders that can cause renal failure and death in children and adults. Lowering cAMP in cystic tissues through the inhibition of the type-2 vasopressin receptor (V2R) constitutes a validated strategy to reduce disease progression. We identified a peptide from green mamba venom that exhibits nanomolar affinity for the V2R without any activity on 155 other G-protein-coupled receptors or on 15 ionic channels. Mambaquaretin-1 is a full antagonist of the V2R activation pathways studied: cAMP production, beta-arrestin interaction, and MAP kinase activity. This peptide adopts the Kunitz fold known to mostly act on potassium channels and serine proteases. Mambaquaretin-1 interacts selectively with the V2R through its first loop, in the same manner that aprotinin inhibits trypsin. Injected in mice, mambaquaretin-1 increases in a dose-dependent manner urine outflow with concomitant reduction of urine osmolality, indicating a purely aquaretic effect associated with the in vivo blockade of V2R. CD1-pcy/pcy mice, a juvenile model of PKD, daily treated with 13 [Formula: see text]g of mambaquaretin-1 for 99 d, developed less abundant (by 33%) and smaller (by 47%) cysts than control mice. Neither tachyphylaxis nor apparent toxicity has been noted. Mambaquaretin-1 represents a promising therapeutic agent against PKDs. Competing Interests: The authors declare no conflict of interest.
Databáze:	MEDLINE
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