New, highly potent and non-toxic, chromone inhibitors of the human breast cancer resistance protein ABCG2.

Autor: Pires ADRA; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Lecerf-Schmidt F; Université Grenoble-Alpes/CNRS, Département de Pharmacochimie Moléculaire UMR 5063, F-38041 Grenoble, France., Guragossian N; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Pazinato J; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Gozzi GJ; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Winter E; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Valdameri G; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Veale A; Université Grenoble-Alpes/CNRS, Département de Pharmacochimie Moléculaire UMR 5063, F-38041 Grenoble, France., Boumendjel A; Université Grenoble-Alpes/CNRS, Département de Pharmacochimie Moléculaire UMR 5063, F-38041 Grenoble, France., Di Pietro A; Equipe Labellisée Ligue 2014 'Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments', Université Lyon 1, Univ. Lyon, CNRS UMR 5086 Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux, IBCP, 7 Passage du Vercors, 69367 Lyon Cedex 07, France., Pérès B; Université Grenoble-Alpes/CNRS, Département de Pharmacochimie Moléculaire UMR 5063, F-38041 Grenoble, France. Electronic address: Basile.Peres@univ-grenoble-alpes.fr.
Jazyk: angličtina
Zdroj: European journal of medicinal chemistry [Eur J Med Chem] 2016 Oct 21; Vol. 122, pp. 291-301. Date of Electronic Publication: 2016 Jun 27.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.05.053
Abstrakt: Breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) is one of the major transporters involved in the efflux of anticancer compounds, contributing to multidrug resistance (MDR). Inhibition of ABCG2-mediated transport is then considered a promising strategy for overcoming MDR in tumors. We recently identified a chromone derivative, namely MBL-II-141 as a selective ABCG2 inhibitor, with relevant in vivo activity. Here, we report the pharmacomodulation of MBL-II-141, with the aim of identifying key pharmacophoric elements to design more potent selective and non-toxic inhibitors. Through rational structural modifications of MBL-II-141, using simple and affordable chemistry, we obtained highly active and easily-made inhibitors of ABCG2. Among the investigated compounds, derivative 4a, was found to be 3-fold more potent than MBL-II-141. It was similarly efficient as the reference inhibitor Ko143 but with the advantage of a lower intrinsic cytotoxicity, and therefore constitutes the best ABCG2 inhibitor ever reported displaying a very high therapeutic ratio.
(Copyright © 2016. Published by Elsevier Masson SAS.)
Databáze: MEDLINE
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