Drug design, synthesis, in vitro and in silico evaluation of selective monoaminoxidase B inhibitors based on 3-acetyl-2-dichlorophenyl-5-aryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole chemical scaffold.

Autor: Distinto S; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Meleddu R; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Yanez M; Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacología, Universidad de Santiago de Compostela, Campus Vida, La Coruña, 15782 Santiago de Compostela, Spain., Cirilli R; Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, V.le Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy., Bianco G; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Sanna ML; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Arridu A; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Cossu P; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Cottiglia F; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy., Faggi C; Dipartimento di Chimica 'Ugo Schiff', Via della Lastruccia, 3-13 - 50019 Sesto Fiorentino, Italy., Ortuso F; Dipartimento di Scienze della Salute, Università; 'Magna Græcia' di Catanzaro, Campus 'S. Venuta', Viale Europa, 88100 Catanzaro, Italy. Electronic address: ortuso@unicz.it., Alcaro S; Dipartimento di Scienze della Salute, Università; 'Magna Græcia' di Catanzaro, Campus 'S. Venuta', Viale Europa, 88100 Catanzaro, Italy., Maccioni E; Dipartimento di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università degli Studi di Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italy.
Jazyk: angličtina
Zdroj: European journal of medicinal chemistry [Eur J Med Chem] 2016 Jan 27; Vol. 108, pp. 542-552. Date of Electronic Publication: 2015 Dec 17.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.12.026
Abstrakt: With the aim to identify new, potent and selective monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors, molecular interaction field analysis has been applied to a MAO-B complex with 3-acetyl-2,5-diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole chemical structure, known as a privileged scaffold for this target. Several compounds displayed potent in vitro activity, exhibiting IC50 values in the medium to low nanomolar range. The enantiomers of most promising derivatives were separated by enantioselective HPLC and in vitro evaluated. Experimental results, according to theoretical drug design, clearly indicated a key role of the ligand stereochemistry in the target recognition/inhibition. In particular the (R)- enantiomers showed the best activity with respect to the (S)- stereoisomer. Finally, docking experiments coupled to molecular dynamics (MD) simulations, were applied for understanding the putative MAO -B binding modes of the new compounds providing detailed information for further structural optimization.
(Copyright © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.)
Databáze: MEDLINE
Externí odkaz: