Potential Antileukemia Effect and Structural Analyses of SRPK Inhibition by N-(2-(Piperidin-1-yl)-5-(Trifluoromethyl)Phenyl)Isonicotinamide (SRPIN340).

Autor: Siqueira RP; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Barbosa Éde A; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Polêto MD; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Righetto GL; Instituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, São Paulo, Brasil., Seraphim TV; Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Carlos, São Paulo, Brasil., Salgado RL; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Ferreira JG; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Barros MV; Departamento de Química, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., de Oliveira LL; Departamento de Biologia Geral, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Laranjeira AB; Centro Infantil Boldrini, Campinas, São Paulo, Brasil., Almeida MR; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Júnior AS; Departamento de Veterinária, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Fietto JL; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Kobarg J; Laboratório Nacional de Biociências, Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais, Campinas, São Paulo, Brasil., de Oliveira EB; Departamento de Engenharia de Alimentos, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Teixeira RR; Departamento de Química, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil., Borges JC; Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Carlos, São Paulo, Brasil., Yunes JA; Centro Infantil Boldrini, Campinas, São Paulo, Brasil., Bressan GC; Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, Minas Gerais, Brasil.
Jazyk: angličtina
Zdroj: PloS one [PLoS One] 2015 Aug 05; Vol. 10 (8), pp. e0134882. Date of Electronic Publication: 2015 Aug 05 (Print Publication: 2015).
DOI: 10.1371/journal.pone.0134882
Abstrakt: Dysregulation of pre-mRNA splicing machinery activity has been related to the biogenesis of several diseases. The serine/arginine-rich protein kinase family (SRPKs) plays a critical role in regulating pre-mRNA splicing events through the extensive phosphorylation of splicing factors from the family of serine/arginine-rich proteins (SR proteins). Previous investigations have described the overexpression of SRPK1 and SRPK2 in leukemia and other cancer types, suggesting that they would be useful targets for developing novel antitumor strategies. Herein, we evaluated the effect of selective pharmacological SRPK inhibition by N-(2-(piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)isonicotinamide (SRPIN340) on the viability of lymphoid and myeloid leukemia cell lines. Along with significant cytotoxic activity, the effect of treatments in regulating the phosphorylation of the SR protein family and in altering the expression of MAP2K1, MAP2K2, VEGF and FAS genes were also assessed. Furthermore, we found that pharmacological inhibition of SRPKs can trigger early and late events of apoptosis. Finally, intrinsic tryptophan fluorescence emission, molecular docking and molecular dynamics were analyzed to gain structural information on the SRPK/SRPIN340 complex. These data suggest that SRPK pharmacological inhibition should be considered as an alternative therapeutic strategy for fighting leukemias. Moreover, the obtained SRPK-ligand interaction data provide useful structural information to guide further medicinal chemistry efforts towards the development of novel drug candidates.
Databáze: MEDLINE
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