Estudo associativo entre variantes gen?ticas no gene GPX1, participante da via de controle oxidativo, e o desfecho de pacientes cr?ticos

Autor: Majolo, Fernanda
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2014
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RSPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do SulPUC_RS.
Druh dokumentu: masterThesis
Popis: Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 458042.pdf: 2649672 bytes, checksum: a59591c4a1fe4e945b26d110c1c85f97 (MD5) Previous issue date: 2014-02-24
Background: During critical illness and sepsis there is severe antioxidant depletion, and this scenario raises the critical ill patient s mortality risk. Glutathione peroxidase (GPx) is one of the first endogenous antioxidant defense enzymes, and it works cooperatively with superoxide dismutase (SOD) and cathalase (CAT) to detoxify free radicals from the cellular environment. Genetic studies are important to understand the complexity of human oxidative stress and how the organism responds to an extreme situation such as critically care conditions. Previous studies with a GPx1 single nucleotide polymorphism (593C>T SNP; rs1050450; protein variant in GPx1: Pro198Leu) showed 593T carriers and 593TT homozygotes present higher risk to develop different diseases. Objective: We assessed the relationship of the genotype distribution of GPx1 SNP in critically ill patients with their conditions (organ dysfunction, sepsis, and septic shock) and their outcome. Results: We monitored 626 critically ill patients daily from the ICU (intensive care unit) admission to their discharge from hospital, or death. Our study revealed a significant association between 593TT GPx1 genotype and mortality; the mortality rate was higher in homozygous 593TT GPx1 (N = 94) when compared with the group of subjects with genotypes 593CT or 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0.009; OR = 1.79; 95% CI = 1.13-2.85). Evaluating the subgroup of 293 ICU patients with sepsis, a pooled analysis including two genetic variants GPx1 and SOD2 (47C> T SNP, rs4880; protein variant in MnSOD: Ala-9Val) showed a significant difference in relation to progression to septic shock. The frequency of septic shock among septic patients with 593T GPx1 and 47C SOD2 alleles (N = 122) was higher when compared with septic patients carrying other settings of genotypes (N = 174) (78% versus 66%; P = 0.028; OR = 1.81; 95% CI = 1.03-3.18). Accepting the previously reported functional effects of these two SNPs on GPx1 and SOD2 gene expressions and, consequently, on GPx1 and MnSOD enzyme actvities, we believe our results may be considered as an important contribution for the understanding of oxidative imbalance during the critical ill.
Contexto: Durante a doen?a cr?tica e sepse h? deple??o grave de antioxidantes, e esse cen?rio aumenta o risco de mortalidade do paciente criticamente doente. Glutationa peroxidase (GPx) ? uma das primeiras enzimas de defesa antioxidantes end?genas que, agindo em coopera??o sin?rgica com a super?xido dismutase (SOD) e a catalase (CAT), desintoxica radicais livres no ambiente celular. Os estudos gen?ticos s?o importantes para compreender a complexidade do estresse oxidativo humano e como o organismo responde a situa??es extremas, como no caso das situa??es cr?ticas de sa?de. Estudos anteriores com uma variante SNP (single nucleotide polymorphism) no interior do gene GPx1 (593C>T SNP; rs1050450; variante proteica na GPx1: Pro198Leu) mostraram que os portadores do alelo 593T e os homozigotos 593TT apresentam maior risco de desenvolver quadros patol?gicos graves. Objetivo: avaliar a rela??o da distribui??o dos gen?tipos do SNP 593C>T GPx1 em pacientes criticamente doentes buscando associa??es com seus quadros de gravidade (disfun??es org?nicas, sepse e choque s?ptico) e desfecho (mortalidade), durante o per?odo de sua interna??o na unidade de terapia intensiva (UTI). Resultados: Foram monitorados diariamente 626 pacientes criticamente doentes desde a sua admiss?o na UTI at? sua alta hospitalar ou ?bito. Foi identificada uma associa??o significativa entre o gen?tipo 593TT GPx1 e a mortalidade: a taxa de mortalidade foi superior em homozigotos 593TT GPx1 (N = 94) quando comparados com o grupo de indiv?duos com gen?tipos 593CT ou 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0.009; OR = 1.79; 95% CI = 1.13-2.85). Avaliando o subgrupo de pacientes cr?ticos com sepse, uma an?lise conjunta incluindo duas variantes gen?ticas GPx1 e SOD2 (47C>T SNP; rs4880; variante proteica na MnSOD: Ala-9Val) mostrou diferen?a significativa em rela??o a evolu??o para choque s?ptico. A frequ?ncia de choque s?ptico entre pacientes s?pticos com alelos 593T GPx1 e 47C SOD2 (N = 122) foi superior quando comparado com pacientes s?pticos com outras configura??es de gen?tipos (N = 174) (78% versus 66%; P = 0.028; OR = 1.81; 95% CI = 1.03-3.18). Aceitando que os efeitos funcionais causados pelas variantes gen?ticas 593C>T GPx1 e 47C>T SOD2 em seus genes e nas enzimas GPx1 e MnSOD, respectivamente, afetam diretamente o balan?o oxidativo celular, acreditamos que o resultado do presente estudo pode ser considerado como uma contribui??o importante para a compreens?o do estresse oxidativo no paciente criticamente doente.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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