Estudo f?sico-qu?mico, farmacotoxicol?gico e modelagem pkpd para desenvolvimento de uma nova formula??o micelar de anfotericina B

Autor: Silva Filho, Miguel Adelino da
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFRNUniversidade Federal do Rio Grande do NorteUFRN.
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
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O aumento da incid?ncia das infec??es f?ngicas sist?micas juntamente com o crescimento de isolados cl?nicos resistente ao tratamento usual ? um cen?rio epidemiol?gico ? desafiador para a pr?tica cl?nica. O desenvolvimento de novas estrat?gias terap?uticas ? de suma import?ncia para o controle desse quadro epidemiol?gico. A anfotericina B micelar (AmB-D) apresenta um satisfat?rio perfil de atividade, por?m sua toxicidade ? pronunciada. Uma alternativa para redu??o da sua toxicidade ? o aquecimento moderado da AmB-D que resulta nos superagregados (AmB-H). Objetivando desenvolver uma nova alternativa terap?utica, foi avaliado as modifica??es estruturais da AmB-H acessando suas caracter?sticas f?sico-qu?micas, perfil de toxicidade ?in vitro? em hem?cias, atividade ?in vitro? em cepas de Candida sp e o delineamento de um modelo semi mecan?stico PKPD. A espectroscopia demonstrou que h? um deslocamento da banda dos agregados de 327nm para 323nm, AmB-D e AmB-H respectivamente. O estudo de dilui??o comprovou que AmB-H atua como reservat?rio das formas monom?ricas de anfotercinida B. Os estudos de toxicidade em hem?cias demonstraram que as formas agregadas de AmB-H em altas concentra??es (5mg.L-1 e 50mg.L-1) apresenta em torno de 2% de libera??o de hemoglobina enquanto que a AmB-D apresenta libera??o de 100%, comprovando o perfil de baixa toxicidade por um modelo mais robusto. A avalia??o de atividade da AmB-H apresentou resultados similares aos da AmB-D em ensaios com C. albicans e C. parapsiloses. A avalia??o das etapas cr?ticas do processo de liofiliza??o de AmB-H demonstrou ser um procedimento seguro, o que torna uma excelente estrat?gia de produ??o dos superagregados. Com rela??o ? farmacometria, o modelo semi mecan?stico PKPD demonstrou que AmB-H ? cerca de 25% mais potente que a AmB-D e tamb?m forneceu outros importantes dados quantitativos que corroboram com a literatura cient?fica e que servir?o de suporte tanto para o desenvolvimento de estudos cl?nicos. Todos esses dados demonstram que a AmB-H ? um sistema promissor e juntamente com outros dados da literatura, fornece subs?dios cient?ficos s?lidos para dar in?cio aos estudos cl?nicos e finalmente o desenvolvimento de uma nova estrat?gia terap?utica.
The increasing incidence of systemic fungal infections along with the growth of clinical isolates resistant to first line clinical treatment is a challenging epidemiological scenario in clinical practice. The development of new strategies is of paramount importance for the control of this rampant problem. Micellar amphotericin B (AmB-D) has a satisfactory activity profile, but its toxicity is pronounced. An alternative to reduce its toxicity is the controled heating of AmB-D resulting in superaggregates (AmB-H). Aiming a new therapeutic alternative, it was evaluated as structural modifications of AmB-H by accessing its physico-chemical characteristics, ?in vitro? toxicity profile in red blood cells, ?in vitro? activity in Candida sp strains and designed a semi-mechanistic PKPD model. A spectroscopy screening showed that there is a blue shift at the aggregate band from 327nm to 323nm, AmB-D and AmB-H respectively. The dilution study showed that AmB-H acts as the reservoir for the amphotericin B monomeric forms. Red blood cell toxicity studies have demonstrated that at high concentrations of AmB-H (5mg.L-1 and 50mg.L-1) presents around 2% of hemoglobin leakage whereas AmB-D presents the 100%, proving the profile of low toxicity by this experiment model. The activity evaluation, the AmB-H presented similar results to AmB-D against C. albicans and C. parapsiloses. The evaluation of the critical steps of the freeze-drying process, AmB-H has proven no changing during the process making it a good manufacturing strategy. Regarding the pharmacometrics, the semi-mechanistic PKPD model demonstrated that AmB-H is about 25% more potent than AmB-D and the model also provides quantitative parameters estimates that corroborate with a scientific literature and it provides a support to the development of clinical trials. All these data demonstrate that AmB-H is a promising system and together with scientific literature, it produces solid scientific subsidies to initiate clinical trials and finally the development of a new therapeutic strategy.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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