The role of the mTOR pathway and amino acid availability for pre- and postnatal cardiac development, growth and function

Autor: Hennig, Maria
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2015
Předmět:
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
DOI: 10.18452/17287
Popis: Die Entwicklung eines Embryos und Fetus beeinflusst die Anfälligkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen im weiteren Verlauf des Lebens entscheidend. Zugrundeliegende Mechanismen sind jedoch weitestgehend unbekannt. Unter Zuhilfenahme eines neuen Mausmodells für intrauterine kardiale Wachstumsretardierung zielt die vorliegende Dissertation auf die Identifikation adaptiver Wachstumsmechanismen ab, welche die Anpassung der Organgröße und die Aufrechterhaltung einer normalen Herzfunktion ermöglichen. Vielzählige Gene des Aminosäure (AS)-Metabolismus und der Proteinhomeostase zeigten eine vermehrte Expression in neugeborenen Mausherzen nach gestörter Embryonalentwicklung. Es wurde angenommen, dass sowohl die AS-Verfügbarkeit als auch die Aktivität der mechanistic target of rapamycin (mTOR) Signalkaskade entscheidend für eine normale Herzentwicklung und postnatales kompensatorisches Wachstum sind. Der mTOR Komplex 1 (mTORC1) wurde in prä- und perinatalen Mäusen mittels Rapamycin-Behandlung trächtiger Weibchen inhibiert. Die Auswirkungen einer prä- und postnatalen AS-Restriktion wurden anhand einer Niedrigproteindiät untersucht. Rapamycin-behandelte Neugeborene zeichneten sich durch vermindertes Gesamtwachstum sowie Entwicklungsverzögerung aus. Dabei war die kardiale Entwicklung besonders betroffen. Kardiale Proliferationsraten waren nicht verändert, die verminderte Herzgröße wurde jedoch auf eine verringerte Kardiomyozytengröße sowie eine erhöhte Apoptoserate zurückgeführt. Die intrauterine AS-Restriktion wurde überraschend gut von den Mausherzen toleriert. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die mTOR Signalkaskade essentiell für eine normale Herzentwicklung sowie kompensatorisches kardiales Wachstum ist. Darüber hinaus stellt die pränatale Rapamycin-Behandlung möglicherweise ein neues Modell der intrauterinen Wachstumsretardierung dar, welches Untersuchungen von Programmierungs-Mechanismen vor allem während der fötalen und perinatalen Herzentwicklung ermöglicht.
Intrauterine development influences the susceptibility to cardiovascular disease in adulthood, although the underlying molecular mechanisms are vastly unknown. Utilizing a new mouse model of impaired heart development, this thesis aims at identifying pre- and postnatal adaptive growth mechanisms to restore organ size and allow normal cardiac function. Unbiased functional annotation of genes differentially expressed in neonatal hearts after impaired intrauterine development revealed numerous gene clusters involved in amino acid (AA) metabolism and protein homeostasis. It was hypothesized that both AA availability and mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway activation are crucial for normal heart development and compensatory cardiac growth. mTOR complex 1 (mTORC1) was inhibited in fetal and neonatal mice by rapamycin treatment of pregnant dams. The effects of pre- and postnatal AA restriction were studied by feeding dams a low protein diet (LPD) throughout pregnancy and keeping the offspring on LPD postnatally. Rapamycin treated neonates were characterized by overall growth restriction and developmental delay, where cardiac development was especially affected (reduction of heart size, weight and heart weight to body weight ratio, severe thinning and noncompaction of the ventricular myocardium as well as immature myocardial morphology). While proliferation rates were unaffected, the reduced neonatal heart size was attributed to decreased cardiomyocyte size and increased apoptosis. Strikingly, the murine heart appeared to be surprisingly resistant to intrauterine AA restriction. In conclusion, the data revealed mTOR being essential for normal as well as compensatory cardiac development and growth. Moreover, prenatal rapamycin treatment might represent a new model of intrauterine growth restriction, which potentially allows the investigation of developmental programming mechanisms within the heart particularly in the fetal and neonatal phase of development.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
Externí odkaz: