| Popis: |
Die Behandlung von Patienten mit chronischen Schmerzen ist noch immer ein medizinisches Problem hoher Relevanz, da die bisher zur Verfügung stehenden Schmerzmittel nicht optimal für die Therapie chronischer Schmerzen geeignet sind und die Behandlungserfolge in vielen Fällen nicht befriedigend ausfallen. Daher ist die Entwicklung neuer Schmerzmittel speziell für die Behandlung chronischer Schmerzen unumgänglich. Mehrere experimentelle Studien haben gezeigt, dass die glycinerge Neurotransmission eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Schmerzantwort einnimmt und daher ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung chronischer Schmerzen darstellt. Aufgrund struktureller Ähnlichkeiten mit GlyT1-Inhibitoren wurde in diesem Projekt N,N-Diethylglycin (DEG), ein Metabolit des Propacetamols, hinsichtlich seines Effektes auf Glycintransporter (GlyTs) und Glycinrezeptoren (GlyRs) untersucht. Sollte DEG die glycinerge Neurotransmission effektiv beeinflussen und anti-allodynische/anti-hyperalgetische Eigenschaften in weiteren Versuchen zeigen, bestünde nicht nur die Möglichkeit der Weiterentwicklung des Propacetamols zur Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen, sondern es würde auch den Ansatz der Veränderung der herkömmlich genutzten Schmerzmittel durch Addition eines Effektors dieser neuen pharmakologischen Behandlungsstrategie bestätigen. In dieser Arbeit wurde die spezifische Wirkung des Propacetamols und seines Metaboliten DEG an GlyTs und GlyRs mittels eines elektrophysiologischen Ansatzes in Xenopus laevis Oozyten untersucht. Es wurde gezeigt, dass der nach Hydrolyse des Propacetamols entstehende aktive Metabolit DEG sowohl auf GlyT1 und GlyT2 substratartig als auch auf den GlyRα1 in partialagonistischer Form wirkt und damit eine Beeinflussung der glycinergen Neurotransmission in vitro möglich ist. In einem Nebenprojekt dieser Arbeit wurden zusätzlich mehrere humane GlyT1 Mutationen funktionell charakterisiert, die bei GlyT1-assoziierten Enzephalopathie Patienten identifiziert wurden und hier als ursächlich für die Erkrankung angesehen werden. Alle untersuchten Mutationen zeigten zumeist eine deutlich verringerte Aktivität, sowohl in ihrer maximalen Transportkapazität als auch Affinität für Glycin. Dies unterstützt die Hypothese, dass die Mutationen im GlyT1 Gen in der Tat ursächlich für den Krankheitsphänotyp der GlyT1-assoziierten Enzephalopathie sind.:I Vorbemerkung ... 1 II Abstract ... 2 III Abkürzungsverzeichnis ... 3 IV Abbildungsverzeichnis ... 5 1 Einführung ... 6 1.1 Chronischer Schmerz und Schmerztherapie ... 6 1.2 Glycinerge Neurotransmission ... 9 1.3 Beeinflussung glycinerger Neurotransmission und therapeutische Nutzung ... 13 1.4 GlyT1 Enzephalopathie und Pathophysiologie ... 15 1.5 Methodik ... 19 1.6 Fragestellung ... 20 2 Publikation ... 21 3 Zusammenfassung ... 35 4 Literaturverzeichnis ... 39 5 Anhang ... 46 6 Darstellung des eigenen Beitrages ... 49 7 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ... 50 8 Lebenslauf ... 51 9 Danksagung ... 52 |
