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Ce travail s’inscrit dans le cadre de la recherche d’allèles de sensibilité ou de résistance au cancer mammaire, un trait génétique complexe, en utilisant le rat comme animal modèle. La première partie a consisté en l’étude génétique d’un nouveau croisement entre une souche de rat sensible au cancer mammaire (SPRD-Cu3) et une souche résistante (WKY), le but étant d’identifier de nouveaux loci associés à la sensibilité au cancer mammaire, différents de ceux déjà détectés par d’autres études. Pour cela nous avons testé trois phénotypes tumoraux distincts (agressivité, multiplicité et latence tumorale). De cette façon, nous avons identifié sept QTL liés génétiquement à l’un ou l’autre de ces phénotypes. Une deuxième partie a consisté en la création et l’étude phénotypique de lignées congéniques SPRD-Cu3.WKY- pour chacun des loci identifiés dans l’analyse génétique. Ceci dans le dessein de confirmer « physiquement » l’existence des QTL prédits par l’analyse statistique et de quantifier l’effet d’un allèle WKY dans chacune de ces régions sur le phénotype de la lignée parentale SPRD. L’existence de trois QTL a ainsi pu être confirmé in vivo. Deux QTL situés sur les chromosomes 5 et 18 sont associés à la multiplicité tumorale et un QTL situé sur le chromosome 9 est associé à la latence tumorale. Dans la partie trois nous avons recherché des candidats dans les régions des QTL identifiés au préalable. Pour cela nous avons étudié les différences d’expression génique entre les deux souches parentales et nous nous sommes intéressés à la localisation chromosomique des gènes exprimés de façon divergente entre SPRD et WKY. Les gènes à la fois différentiellement exprimés et localisés dans l’un des QTL constituent des candidats de choix. Nous avons également évalué la candidature de quelques-uns de ces gènes candidats dont Jun et Pla2g2a. Dans la dernière partie, nous avons porté notre intérêt sur la recherche d’un mécanisme de résistance ou de sensibilité qui serait commun à plusieurs souches de rat. Pour cela nous avons analysé l’expression génique de deux souches résistantes (COP et WKY) et de deux souches sensibles (SPRD et WF), le but étant de déterminer s’il existe un profil d’expression typique des souches résistantes ou sensibles et d’essayer de le relier à un mécanisme biologique spécifique. Aucune signature commune robuste n’a pu être mis en évidence ce qui implique que le phénotype de sensibilité au cancer mammaire est sans doute régi par des mécanismes différents dans des souches différentes. Nous avons par ailleurs pu établir que la souche WKY présente le phénotype BCO et est morphologiquement et fonctionnellement plus différenciée que les trois autres souches. |
