Estudo dos efeitos comportamentais do Canabidiol sobre a antinocicepção, tolerância, abstinência e hiperalgesia induzidas por morfina em ratos

Autor: Jesus, Carlos Henrique Alves, 1993
Přispěvatelé: Chichorro, Juliana Geremias, 1975, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Cunha, Joice Maria da, 1973
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2022
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFPR
Universidade Federal do Paraná (UFPR)
instacron:UFPR
Popis: Orientadora: Profª. Drª. Joice Maria da Cunha Coorientadora:Profª. Drª. Juliana Geremias Chichorro Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 29/04/2022 Inclui referências Resumo: A dor neuropática (DN) é um problema de saúde complexo que afeta até 8% da população global. Os sintomas da DN incluem manifestações sensoriais como dor evocada e tônica. Os canabinoides, como o canabidiol (CBD), têm demonstrado potencial no tratamento da DN. Assim, nosso estudo teve como objetivo investigar o efeito da associação de tratamento entre morfina e CBD na dor evocada e tônica, bem como o efeito do CBD na tolerância induzida por morfina no modelo de lesão por constrição crônica do nervo ciático (CCI). Além disso, investigamos o efeito de um cotratamento com CBD na hiperalgesia e nos sinais de abstinência induzidos por morfina em ratos machos e fêmeas. Ratos Wistar machos adultos tiveram seu limiar mecânico avaliado com o aparelho eletrônico de von Frey, antes e 7 dias após a cirurgia Sham ou CCI (dor evocada). Ratos Sham e CCI também foram submetidos a um protocolo de preferência condicionada ao lugar (CPP) de 4 dias, para avaliar o alívio da dor tônica (6 a 9 dias após a cirurgia Sham ou CCI). O tratamento com morfina (2 e 4 mg/kg) ou CBD sozinho (30 mg/kg) induziu efeito antinociceptivo significativo no teste de von Frey. A combinação de CBD (30 mg/kg) e uma dose baixa de morfina (1 mg/kg) induziu maior eficácia terapêutica sobre a dor evocada em ratos CCI, tanto nas patas ipsilaterais quanto nas contralaterais, quando comparada à morfina sozinha (1 mg/Kg). A combinação de CBD e morfina não causou comprometimento locomotor no teste de campo aberto. O tratamento com morfina (1 e 2 mg/kg) e CBD sozinho (30 mg/kg) não induziu escores positivos no teste de CPP, quando comparados a ratos Sham. No entanto, o tratamento combinado com CBD (30mg/kg) e morfina (1 mg/kg) induziu escores positivos e resultou em um aumento no número de entradas na câmara pareada com as drogas no teste de CPP. O tratamento com CBD atenuou a tolerância (30 mg/kg) e a tolerância cruzada (CBD 10 mg/kg) induzidas por morfina em ratos CCI. Além disso, ratos machos e fêmeas foram submetidos a um protocolo de dependência física induzida por morfina consistindo em um tratamento duas vezes ao dia com morfina (7,89 ± 0,06 mg/mL, s.c.) por 10 dias. O desenvolvimento de hiperalgesia térmica foi medido usando o teste da placa quente e a hiperalgesia térmica induzida por morfina foi igualmente alcançada após 7-10 dias de administração de morfina em ratos machos e fêmeas. O co-tratamento com CBD (30 mg/kg) foi suficiente para prevenir a hiperalgesia térmica induzida por morfina em ratos machos e fêmeas. Subsequentemente, os ratos receberam uma administração aguda de naloxona (2 mg/Kg. s.c.), 90 minutos após o tratamento com morfina no dia 11, e o número de sinais de abstinência foi avaliado. Machos e fêmeas que receberam tratamento exclusivamente com morfina apresentaram sinais de abstinência significativos em relação aos seus respectivos grupos controle (Água). Ratas dependentes de morfina mostraram um comportamento estereotipado prevalente de rearing, enquanto ratos machos tiveram o sinal somático de bater de dentes como o mais preeminente. O co-tratamento com CBD antes de cada injeção de morfina atenuou parcialmente os sinais de abstinência em ratos machos dependentes de morfina, mas não em fêmeas. Em resumo, nossos resultados apoiam a indicação do CBD como adjuvante à terapia com opioides para a atenuação da DN e tolerância analgésica e tolerância cruzada induzidas por opioides, bem como no tratamento da hiperalgesia e síndrome de abstinênciainduzidas por opioides. Abstract: Neuropathic pain (NP) is a complex health problem that affects up to 8% of the global population. Symptoms of NP include sensorial manifestations such as evoked and ongoing pain. Cannabinoids, such as cannabidiol (CBD), have shown potential in the treatment of NP. Thus, our study aimed to investigate the effect of treatment association between morphine and CBD on evoked and ongoing pain, as well as the effect of CBD on morphine-induced tolerance in the model of chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve. Moreover, this study investigated the effect of a co-treatment with CBD in the morphine-induced hyperalgesia and withdrawal signs in male and female rats. Adult male Wistar rats had their mechanical threshold evaluated with the electronic von Frey apparatus before and 7 days after Sham or CCI surgery (i.e., evoked pain). Sham and CCI rats were also submitted to a 4-day conditioned place preference (CPP) protocol, to evaluate relief of ongoing pain (6 to 9 days after Sham or CCI surgery). Treatment with morphine (2 and 4 mg/kg) or CBD alone (30 mg/kg) induced significant antinociceptive effect evaluated in the von Frey test. The combination of CBD (30 mg/kg) and a low dose of morphine (1 mg/kg) induced an enhanced therapeutic efficacy on evoked pain in CCI rats, in both ipsilateral and contralateral paws, when compared to morphine alone (1 mg/Kg). Combination of CBD and morphine was devoid of locomotor impairment evaluated in the open field test. Treatment with morphine (1 and 2 mg/kg) and CBD alone (30 mg/kg) failed to induce positive scores in the CPP test that differ between sham and CCI rats. However, combined treatment with CBD (30mg/kg) and morphine (1 mg/kg) provided significant positive scores (compared to Sham animals) and have also resulted in an increase in the number of entrances in the drug-paired chamber in the CPP test. Treament with CBD attenuated morphine-induced tolerance (CBD 30 mg/kg) and cross-tolerance (CBD 10 mg/kg) in CCI rats. In addition, male and female rats were submitted to a morphine-induced physical dependence protocol consisting of a twice daily treatment with morphine (7.89 ± 0.06 mg/mL, s.c.) for 10 days. The development of thermal hyperalgesia was measured using the hot plate test and morphine-induced thermal hyperalgesia was equally achieved following 7-10 days of morphine administration in male and female rats. Co-treatment with CBD (30 mg/kg) was sufficient to prevent morphine-induced thermal hyperalgesia in male and female rats. Subsequently, rats received an acute administration of naloxone (2 mg/Kg. s.c.), 90 minutes after the morphine treatment on day 11, the number of withdrawal signs were scored. Males and females that received treatment exclusively with morphine presented significant withdrawal signs compared to their respective control groups (Water). Morphinedependent female rats showed a prevalent stereotyped behavior of rearing, whereas male rats had the somatic sign of teeth chattering as the most preeminent. Cotreatment with CBD before every injection of morphine, partially attenuated the withdrawal signs in morphine-dependent male rats, but not female rats.In summary, our results support the indication of CBD as an adjuvant to opioid therapy for the attenuation of NP and opioid-induced analgesic tolerance and cross-tolerance, as well as treatment of opioid induced hyperalgesia and withdrawal syndrome.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: