Experimental study of the effects of cannabidiol: potential strategy for the treatment of amphetamine addiction

Autor:	Metz, Vinícia Garzella
Přispěvatelé:	Pase, Camila Simonetti, Burger, Marilise Escobar, Ávila, Daiana Silva de, Rambo, Leonardo Magno, Oliveira, Sara Marchesan de, Oliveira, Mauro Schneider
Jazyk:	portugalština
Rok vydání:	2022
Předmět:	Adição Canabinoides Endocannabinoid system CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA [CNPQ] Psicoestimulantes Sistema dopaminérgico Cannabinoids Dopaminergic system Sistema endocanabinoide Addiction Psychostimulants
Zdroj:	Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UFSM Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) instacron:UFSM
Popis:	Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul - FAPERGS Amphetamine (AMPH) addiction is a chronic and relapsing disease caused by the compulsive drug seeking and continued use despite harmful consequences. Currently, there is no effective and approved pharmacological treatment for the treatment of this important neuropsychiatric condition. Thus, the search for new therapeutic targets that can favor the treatment of drug addiction and reduce recurrent relapses represents the biggest challenge for the cure of the condition. Cannabidiol (CBD) has shown many benefits in the treatment of diseases that affect the central nervous system and recently, it has been considered a potential strategy for the treatment of addiction.Thus, the present study aimed to evaluate the effects of CBD on neurochemical and behavioral parameters of relapse in rats AMPH-exposed, whose execution involved two experimental protocols. In experimental protocol 1 (EP1), the effects of CBD treatment on behavioral parameters of relapse after conditioning and reconditioning with AMPH after drug preference extinction were evaluated. In that protocol, animals were initially exposed to ANF (4 mg/kg, i.p) in the conditioned place preference (CPP) protocol for 8 days. After the CPP test, the animals received CBD treatment (5 or 10 mg/kg, i.p) during the 5 days of drug abstinence. Subsequently, the animals were exposed again to AMPH (reconditioning) for 3 days and the relapse test was performed. In experimental protocol 2 (EP2), the aim was to investigate the effects of CBD treatment on behavioral parameters of relapse to AMPH induced by a stressor stimulus. For this, the animals were exposed to AMPH(4 mg/kg, i.p) through the CPP protocol for 8 days and sequentially treated with CBD (10 mg/kg, i.p) during the 5 days of drug abstinence. Relapse drug-seeking behavior was induced by a forced swimming protocol prior to relapse testing. In both protocols, the animals were also submitted to behavioral assessments in the open field test and elevated plus maze to analyze locomotor activity and anxiety behaviors, respectively. Furthermore, in PE1, the prefrontal cortex (PFC) and ventral striatum (EV) were collected for the analysis of dopaminergic targets through western blot, while in PE2, the regions chosen were the ventral tegmental area (VTA) and the EV for the analysis of dopaminergic and endocannabinoid targets. Our results showed that, in both experimental protocols, CBD prevented AMPH relapse and decreased anxiety behavior per se, also observed in animals exposed to AMPH. In EP1, CBD restored the levels of dopaminergic targets (D1R, D2R, DAT and TH), altered by AMPH exposure in both brain regions.This same effect of CBD on D1R, D2R and DAT in VE was observed in EP2. Molecular analysis of EP2 also revealed that in VTA, CBD restored CB1R levels lowered by AMPH exposure, increased levels of the enzyme responsible for endocannabinoid synthesis, NAPE-PLD, and decreased levels of the enzyme that degrades them, the FAAH. These molecular findings allow us to hypothesize that the potential anti-relapse effect of CBD reflects its ability to increase endocannabinoid tone and thus restore the dopaminergic system compromised by AMPH exposure. Although further studies are needed, CBD appears to be a promising pharmacological alternative for the treatment of addiction to psychostimulant drugs such as AMPH. A adição à anfetamina (ANF) é uma doença crônica e recidivante caracterizada pela busca e uso compulsivo da droga, apesar de suas consequências prejudiciais. Atualmente, não há tratamento farmacológico eficaz e aprovado para o tratamento dessa importante condição neuropsiquiátrica. Deste modo, a busca por novos alvos terapêuticos que possam favorecer o tratamento da drogadição e reduzir as recorrentes recaídas representa o maior desafio para a cura da condição. O canabidiol (CBD) tem mostrado muitos benefícios no tratamento de doenças que afetam o sistema nervoso central e recentemente, tem sido considerado uma potencial estratégia para o tratamento da adição. Assim, o presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos do CBD sobre parâmetros neuroquímicos e comportamentais de recaída em ratos expostos à ANF, cuja execução envolveu dois protocolos experimentais. No protocolo experimental 1 (PE1), os efeitos do tratamento com CBD sobre parâmetros comportamentais de recaída após condicionamento e recondicionamento com ANF depois da extinção da preferência pela droga foram avaliados. Nesse protocolo, os animais foram inicialmente expostos à ANF (4 mg/kg, i.p) no protocolo de preferência condicionada de lugar (PCL) por 8 dias. Após o teste de PCL, os animais receberam tratamento com CBD (5 ou 10 mg/kg, i.p) durante os 5 dias de abstinência à droga. Na sequência, os animais foram expostos novamente à ANF (recondicionamento) por 3 dias e o teste de recaída foi executado. No protocolo experimental 2 (PE2), o objetivo foi investigar os efeitos do tratamento com CBD sobre parâmetros comportamentais de recaída à ANF induzida por um estímulo estressor. Para isto, os animais foram expostos à ANF (4 mg/kg, i.p) através do protocolo de PCL por 8 dias e sequencialmente tratados com CBD (10 mg/kg, i.p) durante os 5 dias de abstinência da droga. O comportamento de recaída à busca pela droga foi induzido por um protocolo de nado forçado antes do teste de recaída. Em ambos protocolos, os animais também foram submetidos a avaliações comportamentais no teste de campo aberto e labirinto em cruz elevado para análise da atividade locomotora e comportamentos de ansiedade, respectivamente. Além disso, no PE1, o córtex pré-frontal (CPF) e o estriado ventral (EV) foram coletados para a análise de alvos dopaminérgicos através de western blot, enquanto que no PE2, as regiões escolhidas foram a área tegmental ventral (ATV) e o EV para a análise de alvos dopaminérgicos e endocanabinoides. Nossos resultados mostraram que, em ambos os protocolos experimentais, o CBD preveniu a recaída à ANF e diminuiu o comportamento de ansiedade per se, também observado nos animais expostos à ANF. No PE1, o CBD restaurou os níveis dos alvos dopaminérgicos (D1R, D2R, DAT e TH), alterados pela exposição à ANF em ambas as regiões cerebrais. Esse mesmo efeito do CDB sobre D1R, D2R e DAT no EV foi observado no PE2. As análises moleculares do PE2 também revelaram que na ATV, o CBD restaurou os níveis de CB1R diminuídos pela exposição à ANF, aumentou os níveis da enzima responsável pela síntese dos endocanabinoides, a NAPE-PLD, e diminuiu os níveis da enzima que faz a degradação destes, a FAAH. Esses achados moleculares nos permitem hipotetizar que o potencial efeito anti-recaída do CBD reflete a capacidade deste em aumentar o tônus endocanabinoide e, então, restaurar o sistema dopaminérgico comprometido pela exposição à ANF. Embora estudos adicionais sejam necessários, o CBD mostra-se como uma alternativa farmacológica promissora para o tratamento da adição por drogas psicoestimulantes como a ANF.
Databáze:	OpenAIRE
Externí odkaz:	https://explore.openaire.eu/search/publication?articleId=od______3056::73e6c40b8fd1ce24a0b795f9916ca1c7 http://repositorio.ufsm.br/handle/1/25094 Zobrazit plný text záznamu