| Popis: |
Die Glykogen Synthase Kinase-3β (GSK-3β) stellt mit mehr als 40 mutmaßlichen Substraten und einer Beteiligung in mehreren Signalwegen einen Knotenpunkt der intrazellulären Signaltransduktion dar. Eine Dysregulation dieses Enzyms wird mit verschiedenen pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen und Neurodegeneration. Im Besonderen wird dieser Kinase eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zugeschrieben. Da für diese neurodegenerative Erkrankung aktuell keine krankheitsmodifizierenden Therapeutika zur Verfügung stehen, ist die Entwicklung neuer Inhibitoren der GSK-3β Gegenstand intensiver Forschung. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine neue Strukturklasse an 9H-Pyrimido[4,5-b]indol-basierten GSK-3β-Inhibitoren charakterisiert und optimiert werden. Dies beinhaltete die Identifikation essenzieller Strukturmerkmale der Inhibitoren für eine potente Hemmung der Zielkinase, die Ableitung der wesentlichen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR), die Untersuchung von Bindemodi sowie eine weitergehende biologische Charakterisierung hinsichtlich metabolischer Stabilität, off-Target-Effekten und in zellulären Assays. Als Ausgangspunkt diente dazu ein moderat potenter Kinom-Screening-Hit, der sich vom zugelassenen pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib ableitet. Eine neu etablierte, flexible Synthesestrategie ermöglichte eine effiziente Darstellung strukturell diverser Derivate. Diese Verbindungen wurden in einem ADP GloTM Kinase Assay evaluiert und dadurch entscheidende Strukturelemente zur Verbesserung der Hemmaktivität an der Zielkinase identifiziert. Die Bindemodi von ausgewählten Inhibitoren wurden durch Röntgenstrukturanalyse oder in silico Modellierung beleuchtet und für die Rationalisierung der abgeleiteten SAR sowie die Planung weiterer Optimierungsschritte herangezogen. Der strukturbasierte Optimierungsprozess resultierte schließlich in sehr potenten Inhibitoren mit IC50 Werten im einstelligen nanomolaren Bereich. Flankierend wurde durch ein erfolgreiches Konzept zur Stabilisierung eines metabolischen Hotspots die Problematik einer unzureichenden mikrosomalen Stabilität adressiert. Wichtige Inhibitoren aus dieser Arbeit zeigten vielversprechende Ergebnisse in Selektivitätsscreenings und Zytotoxizitätsstudien und unterstreichen damit die Relevanz der neu etablierten Strukturklasse an GSK-3β-Inhibitoren. |
