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El autismo es un trastorno del desarrollo caracterizado por deterioro de la interacción social, la comunicación, y comportamiento estereotipado. Los estudios de familias y gemelos han demostrado predisposición genética al autismo. Existe evidencia (ligamiento y asociación genética, bioquímica, anatomopatológica, funcional y citogenética) de que el gen de la subunidad β3 del receptor de GABA-A (GABRB3), en 15q11-q13, es un candidato de susceptibilidad al autismo. Con el objetivo de identificar nuevas variantes en este gen, se estudiaron 18 pacientes con autismo idiopático, utilizando un tamizaje de gen candidato. Se realizó el análisis molecular (SSCP/secuenciación) de los 10 exones con sus correspondientes regiones intrónicas flanqueantes. No se identificaron mutaciones no sinónimas en las regiones codificantes, pero se identificaron 4 polimorfismos de nucleótido simple (SNP). El primer SNP representó una mutación silente p.P25P en el exon 1a, encontrada en 33,33% de los pacientes. El Segundo SNP: IVS3+13C > T (a 5 b de la secuencia consenso 5’ del intrón) fue encontrado en 44,44% de los pacientes, mientras que fué identificado en 16.67% de los controles. El 33,33% de los pacientes presentaron simultáneamente ambas variantes, y aunque el 16,67% de los controles también poseían la misma combinación, el 66,66% de los pacientes con esos alelos tenían antecedentes familiares de autismo. El tercer y cuarto SNP: IVS5+40T > G e IVS7-70A > G fueron identificados en dos pacientes diferentes. Ninguno de los 3 últimos SNPs ha sido reportado en la base de datos de SNP (dbSNP). La cercanía del SNP: IVS3+13C > T con la secuencia consenso y de interacción con la nucleorribonucleoproteína U1, pudiera alterar la maduración normal del pre-ARNm, en concordancia con la evidencia de niveles bajos del receptor GABA-A en cerebros de pacientes con autismo, pudiendo entonces tratarse, de una variante común, que por sí sola no causaría un efecto fenotípico, pero que en conjunto con otras variantes en el mismo gen, en genes relacionados o, con cambios epigenéticos, pudieran explicar el fenotipo autista y su gran heterogeneidad. Autism is a complex neurodevelopmental disorder characterized by impairment of social interaction, language, communication, and stereotyped, repetitive behavior. Genetic predisposition to Autism has been demonstrated in families and twin studies. There is evidence (linkage and genetic association, biochemical, neuropathological, functional and cytogenetic) that the gamma-amino-butyric acid receptor beta 3 subunit gene (GABRB3) at 15q11-q13 is a susceptibility candidate gene for Autism. The aim of this exploratory study was to identify new variants of this gene. We performed the molecular analysis (SSCP/Sequencing) of 10 exons and its intronic flanking regions of GABRB3, using a candidate gene screening approach in 18 idiopathic autistic patients. We did not find non-synonymous mutations at the encoding regions, but we identified four SNP (Single Nucleotide Polymorphism). The first one, represented a silent mutation p.P25P in exon 1a and was found in 33.33% of the patients. The second one: IVS3+13C > T (5b far from the intron 5’ consensus sequence), was found in 44.44% of the patients, while it was also identified in 16.67% of the controls. Simultaneously, 33.33% of the patients had both variants, and although, 16.67% of the controls also had the same combination of variants, 66.66% of the patients with those alleles had a familiar history of Autism. The third and fourth SNP: IVS5+40T > G and IVS-70A > G were identified in two different patients. None of the last three SNPs have been reported at the SNP database (dbSNP). The proximity of SNP: IVS3+13C > T with the consensus and interaction sequence with U1 nucleoriboprotein, could disturb the normal splicing of mRNA. This is in agreement with the evidence of lower levels of GABA-A receptors in autistic brains; so, it could be a common variant, that by itself could not cause a phenotypic effect, but joined to other variants with the same gene, in different related genes or with epigenetic changes, could explain the autistic phenotype and its heterogeneity. |