Structure-based activity prediction of CYP21A2 stability variants: A survey of available gene variations
| Autor: | Cecilia Fernández, Carlos David Bruque, Melisa Taboas, Juan Victoriano Orza, Alejandro D. Nadra, Marisol Delea, Liliana Alba, Liliana Dain, Andrea Solari, Veronica Luccerini, Lucía D. Espeche, Noemí Buzzalino |
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| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2016 |
| Předmět: |
0301 basic medicine
Models Molecular Protein Conformation Otras Ciencias Biológicas Mutant Predictive medicine Stability variants Single-nucleotide polymorphism Biology medicine.disease_cause Polymorphism Single Nucleotide Article purl.org/becyt/ford/1 [https] Ciencias Biológicas 03 medical and health sciences Structure-Activity Relationship Genetic variation Genetics medicine Coding region Humans Congenital adrenal hyperplasia Computer Simulation Structure-based activity prediction purl.org/becyt/ford/1.6 [https] Gene Mutation Multidisciplinary Adrenal Hyperplasia Congenital Protein Stability Genetic Variation medicine.disease Phenotype 030104 developmental biology Steroid 21-Hydroxylase CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS |
| Zdroj: | Scientific Reports CONICET Digital (CONICET) Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas instacron:CONICET |
| ISSN: | 2045-2322 |
| DOI: | 10.1038/srep39082 |
| Popis: | Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency accounts for 90-95% of CAH cases. In this work we performed an extensive survey of mutations and SNPs modifying the coding sequence of the CYP21A2 gene. Using bioinformatic tools and two plausible CYP21A2 structures as templates, we initially classified all known mutants (n = 343) according to their putative functional impacts, which were either reported in the literature or inferred from structural models. We then performed a detailed analysis on the subset of mutations believed to exclusively impact protein stability. For those mutants, the predicted stability was calculated and correlated with the variant's expected activity. A high concordance was obtained when comparing our predictions with available in vitro residual activities and/or the patient's phenotype. The predicted stability and derived activity of all reported mutations and SNPs lacking functional assays (n = 108) were assessed. As expected, most of the SNPs (52/76) showed no biological implications. Moreover, this approach was applied to evaluate the putative synergy that could emerge when two mutations occurred in cis. In addition, we propose a putative pathogenic effect of five novel mutations, p.L107Q, p.L122R, p.R132H, p.P335L and p.H466fs, found in 21-hydroxylase deficient patients of our cohort. Fil: Bruque, Carlos David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Delea, Marisol. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Fernández, Cecilia Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Orza, Juan Victoriano. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Taboas, Melisa Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina Fil: Buzzalino, Noemi. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Espeche, Lucia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Solari, Andrea. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Luccerini, Veronica. Consultorio y Laboratorio de Genética; Argentina Fil: Alba, Liliana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina Fil: Nadra, Alejandro Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina Fil: Dain, Liliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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