| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Children's Hospital, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Tapanainen, Juha, Lipsanen-Nyman, Marita, Jalanko, Hannu |
| Popis: |
Mulibrey nanism (MUL; OMIM 253250) is an autosomal recessive disorder belonging to the Finnish disease heritage and currently classified as a peroxisomal disorder. MUL is characterized by intrauterine-onset growth restriction, typical dysmorphic features, restrictive perimyocardial heart disease, and severe insulin resistance. The causative gene, TRIM37, is located on chromosome 17q22-q23 and encodes for a peroxisomal protein (TRIM37) with ubiquitin E3-ligase activity, suggesting its role in proteasomal protein degradation. All 19 mutations identified to date, including 4 in Finnish patients, are likely to produce a non-functioning protein. For many decades, the clinical care and follow-up of Finnish MUL patients were based at the Children s Hospital in Helsinki, generating a unique clinical experience and data set for this patient group. In follow-up, it became evident that a substantial proportion of these patients developed hypogonadism, were infertile, and had an increased risk of developing tumors. Thus, the principal focus of this study was to characterize the hypogonadism and infertility associated with this disorder, and furthermore to define the tumors and tumor predisposition in MUL, both clinically and immunohistochemically. A total of 92 Finnish patients (0.7-77 years) were included in the study; 22 post pubertal females participated in the female hypogonadism study, and 28 male patients participated in the male hypogonadism study. All hospital records were evaluated, and physical, laboratory, and radiological examinations were performed according to clinical protocols. Biopsies (taken on clinical grounds) and autopsy samples were used for histological and immunohistochemical studies. In addition, 15 freshly frozen samples from sporadic ovarian fibrothecomas were analyzed for the role of TRIM37 in the development of these tumors. All MUL patients developed hypogonadism due to a primary gonadal defect and were either infertile or severely subfertile. Women demonstrated spontaneous puberty, incomplete breast development, and early irregularity of menstrual periods with subsequent ovarian failure. Their ovaries were hypoplastic and their uteri were small. The men also experienced spontaneous puberty with somewhat small testes characterized by varying degrees of degeneration and few mature germ cells. Semen samples showed either severe oligoasthenozoospermia or azoospermia. No spontaneous pregnancies had been conceived among the MUL patients. Four men had undergone infertility treatment, which in one case was successful, resulting in the delivery of a healthy child. The MUL patients displayed a high frequency of both benign and malignant tumors especially of endocrine origin. A total of 232 tumorous lesions in several different organs were discovered in the patient cohort. Histologically, the architecture of several organs was disturbed, indicating aberrant organogenesis. One of the most frequent tumors was ovarian fibrothecomas, which are fairly uncommon in the general population, found in 55% of the female patients. The study of inherited monogenic disorders has contributed substantially to our understanding of gene function and human disease. In MUL, mutations in TRIM37 lead to failure of sexual maturation in both females and males, and fertility is seriously compromised. In addition, the patients are at a very high risk for developing benign and malignant tumors in several different organs. This study suggests a role for TRIM37 protein in the cellular functions governing gametogenesis, gonadal function, and proliferation. Mulibrey nanismi (MUL) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, peittyvästi periytyvä sairaus, jolle on tyypillistä sikiöaikana alkava kasvuhäiriö, poikkeavat kasvonpiirteet, restriktiivinen sydäntauti sekä insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes. Taudin aiheuttaa mutaatiot TRIM37-geenissä kromosomissa 17q22-q23. TRIM37-proteiini paikantuu solujen peroksisomeihin, mutta sen fysiologinen tehtävä soluissa on avoin. Tutkimusaineistona oli 92:n suomalaisen 0.7-77 vuotiaan MUL-potilaan kohortti, jonka seuranta käynnistyi 1980-luvulla HYKS:in Lastenklinikassa. Tutkimuksessa selvitettiin potilaiden murrosiän kehitystä, kivesten ja munasarjojen toimintaa, fertiliteettiä sekä MUL:iin liittyvää kasvainalttiutta. Tutkimusmenetelminä käytettiin kliinisen tiedonkeruun ja seurannan ohella radiologisia tutkimuksia, laboratoriomäärityksiä sekä histologisia ja immunohistokemiallisia analyyseja. Viime mainittuihin tutkimuksiin käytettiin kliinisin indikaatioin otettuja koepaloja ja obduktioista saatuja kudosnäytteitä. Tutkimuksessa kävi ilmi, että MUL:iin liittyy sukupuolirauhasten vaurio sekä munasolu- ja siittiökato. Gonadien toiminnan heikentyminen oli kliinisesti ja sukupuolihormonimäärityksin todettavissa murrosiän kehityksen aikana tai sen jälkeen. Lisäksi potilaat olivat täysin infertiilejä tai heidän hedelmällisyytensä oli vahvasti heikentynyt. Naisilla murrosiän kehitys käynnistyi spontaanisti, mutta rintojen kehitys jäi vajaaksi ja kuukautiskierrossa ilmeni jo loppupuberteetissa epäsäännöllisyyttä, joka vaiheittain päättyi kuukautisten loppumiseen merkkinä munasarjatoiminnan ennenaikaisesta hiipumisesta. Myös MUL-poikien murrosiän kehitys käynnistyi spontaanisti ja veren sukupuolihormonipitoisuudet olivat normaalit. Kivesten koko jäi kuitenkin pieneksi ja kivesvaurion merkit näkyivät histologisesti vaihtelevanasteisena degeneraationa ja sukusolujen niukkuutena. Murrosiän jälkeen kivesvaurio oli todettavissa myös hormonimäärityksin. Siemennestenäytteissä ei ollut lainkaan siittiöitä tai niiden määrä oli vahvasti alentunut. MUL-potilailla ei ole esiintynyt spontaaneja raskauksia. Neljä miestä on toistaiseksi osallistunut hedelmöityshoitoihin, joista yhdessä tapauksessa hoito on päättynyt terveeseen lapseen. MUL-potilailla esiintyi runsaasti sekä hyvänlaatuisa kasvaimia että syöpää. Vajaalla sadalla potilaalla todettiin yhteensä 232 tuumoriksi luokiteltavaa muutosta useassa eri elimessä. Monissa sisäelimissä oli havaittavissa myös kehityshäiriöitä. Yksi tavallisimpia kasvaimia oli harvinainen munasarjojen fibrotekooma, jota tavattiin 55%:lla MUL-naisista. Tutkimus osoittaa, että MUL:iin liittyy sekä nais- että miespuolinen hedelmättömyys. Sairaudessa on myös selvät syöpäoireyhtymän piirteet. Tulokset viittaavat siihen, että TRIM37-proteiinilla on merkitystä sukupuolirauhasten kehityksessä ja toiminnassa, samoin kuin normaalissa organogeneesissä ja syövän synnyssä. Harvinaisuudestaan huolimatta MUL voikin toimia yleisten lääketieteellisten ongelmien, kuten lapsettomuuden ja syövän synnyn kliinisenä ja solutason mallina. |
