The neuronal GABAA receptor as target for therapeutic and toxic chemical compounds. in vitro studies using cultured cortical neurons

Autor: Suñol, Cristina, Babot, Zoila, Garcia, Daniel Asmed, Vale, Carmen
Rok vydání: 2007
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Zdroj: Digital.CSIC. Repositorio Institucional del CSIC
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ISSN: 0001-9704
Popis: Los neurotransmisores son sustancias químicas liberadas por las neuronas y reconocidas por proteínas o receptores específicos situados en la membrana celular. El control de la neurotransmisión excitadora e inhibidora es fundamental para el funcionamiento correcto del sistema nervioso. El neurotransmisor ácido y-aminobutírico (GABA) es el principal responsable de las señales inhibidoras de la transmisión entre las neuronas. Actúa en el receptor GABA., complejo proteico que conforma un canal iónico permeable a iones CL El receptor GABA. es una diana neuronal para productos químicos extensamente usados. Entre ellos fármacos benzodiacepínicos, esteroides y anestésico s neuroactivos y los pesticidas de la familia de los policlorocicloalcanos. Los estudios sobre la actividad de productos químicos en el receptor GABA. se realizaron en neurona s que fueron crecidas in vitro. Las neuronas fueron obtenidas de la corteza del cerebro de embriones de ratón y crecidas in vitro durante 6-8 días. Estas neuronas corticales sintetizaron GABA y lo liberaron en respuesta a un estímulo de despolarízación. Se determinaron las caracteristicas del receptor GASA. en este sistema in vítro. La función del receptor GABA. fue determinada mediante la afluencia de "cr y los sitios de unión para GABA y las benzodiacepinas fueron determinados usando los radioligandos ['H]muscimol y ['H]flunitrazepam. El diazepán, el fenobarbital, análogos del neuroesteroide pregnanolona y el timol aumentaron la función del receptor GABA., activando directamente el receptor o potenciando el efecto del neurotransmisor GABA. Los pesticidas a-endosulfan, y-hexaclorociclohexano (Iindano) y la dieldrina bloquearon totalmente la acción de GABA en su receptor neuronal, por lo tanto produciendo síntomas excitadores y convulsiones en mamíferos. En conclusión, los cultivos primarios de neuronas corticales son un modelo in vitro que está enriquecido en neuronas gabaérgicas y que expresan los receptores GABA.. Estas neuronas cultivadas son útiles para la evaluación de la actividad farmacológica y la neurotoxicidad de compuestos químicos. Neurotransmitters are chemical substances that are released by the neurons and recognized by specific proteins or receptors located in the cellular membrane. The right control of excitatory and inhibitory neurotransmission is fundamental for the proper function of the nervous system. The neurotransmitter γ-aminobutyric acid (GABA) is in charge of inhibitory transmission signals between neurons. It acts on the GABAA receptor, which operates an ionic channel permeable to Cl– . The GABAA receptor is the target for widely used chemicals. Among them the therapeutic drugs benzodiazepines, neuroactive steroids and anaesthetics and the polychorocycloalkane pesticides. Studies on the activity of chemicals on the GABAA receptor were performed in neurons that were grown in vitro. Neurons were obtained from the brain cortex of embryo mice and grown in vitro for 6 -8 days. These cultured cortical neurons synthesized GABA and released it in response to a depolarizing stimulus. We determined the characteristics of the GABAA receptor in the in vitro system. The function of the GABAA receptor was measured as 36Cl– influx and the binding sites for GABA and benzodiazepines were determined using the radioligands [3 H]muscimol and [3 H]flunitrazepam. Diazepam, phenobarbital, a B-nor analogue of the neurosteroid pregnanolone and thymol increased GABAA receptor function, either by direct activation of the receptor or by potentiating the effect of the neurotransmitter GABA. The polychlorocycloalkane pesticides α-endosulfan, γ-hexachlorocyclohexane (lindane) and dieldrin completely blocked the action of GABA on its neuronal receptor, therefore producing excitatory symptoms and convulsions in mammals. In conclusion, primary cultures of cortical neurons are an in vitro model that are enriched in GABAergic neurons and express functional GABAA receptors. These cultured neurons are useful for the evaluation of pharmacological activity and neurotoxicity of chemical compounds. Fil: Suñol, Cristina. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; España. Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona; España Fil: Babot, Zoila. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública; España. Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona; España Fil: Garcia, Daniel Asmed. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Cs.exactas Físicas y Naturales. Departamento de Química. Cátedra de Química Biologica; Argentina. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; España. Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona; España Fil: Vale, Carmen. Universidad de Santiago de Compostela; España. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; España. Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona; España
Databáze: OpenAIRE
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