C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress-Induced Ferroptosis in FLT3-Mutant Leukemia.

Autor:	Sabatier M; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Birsen R; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland.; Université de Paris, Institut Cochin, CNRS U8104, Inserm U1016, Paris, France.; Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Service d'Hématologie Clinique, Paris, France., Lauture L; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Mouche S; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland., Angelino P; Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland., Dehairs J; Laboratory of Lipid Metabolism and Cancer, Department of Oncology, LKI-Leuven Cancer Institute, KU Leuven, Leuven, Belgium., Goupille L; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Boussaid I; Université de Paris, Institut Cochin, CNRS U8104, Inserm U1016, Paris, France.; Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France., Heiblig M; Hospices Civils de Lyon, Hôpital Lyon Sud, Lyon, France.; CIRI, Inserm U1111 CNRS 5308, Université Lyon 1, Lyon, France., Boet E; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Sahal A; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Saland E; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Santos JC; Lymphoma Translational Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Badalona, Spain., Armengol M; Lymphoma Translational Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Badalona, Spain., Fernández-Serrano M; Lymphoma Translational Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Badalona, Spain., Farge T; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Cognet G; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Simonetta F; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland., Pignon C; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Graffeuil A; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Mazzotti C; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Avet-Loiseau H; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Delos O; MetaboHUB-MetaToul, National Infrastructure of Metabolomics and Fluxomics, University Paul Sabatier, Toulouse, France., Bertrand-Michel J; MetaboHUB-MetaToul, National Infrastructure of Metabolomics and Fluxomics, University Paul Sabatier, Toulouse, France., Chedru A; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, MetaboHUB, Gif sur Yvette, France., Dembitz V; Centre for Haemato-Oncology, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London, United Kingdom., Gallipoli P; Centre for Haemato-Oncology, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London, United Kingdom., Anstee NS; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Australia.; Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Australia., Loo S; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Australia.; Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Australia.; Clinical Haematology, Peter MacCallum Cancer Centre and Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia., Wei AH; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Australia.; Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Australia.; Clinical Haematology, Peter MacCallum Cancer Centre and Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia., Carroll M; Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania., Goubard A; Aix-Marseille University, Inserm, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, CRCM, Marseille, France., Castellano R; Aix-Marseille University, Inserm, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, CRCM, Marseille, France., Collette Y; Aix-Marseille University, Inserm, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, CRCM, Marseille, France., Vergez F; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Mansat-De Mas V; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Bertoli S; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Tavitian S; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Picard M; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service de Réanimation, Toulouse, France., Récher C; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France., Bourges-Abella N; CREFRE, Universite de Toulouse, Inserm, ENVT, UPS, Toulouse., Granat F; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Kosmider O; Université de Paris, Institut Cochin, CNRS U8104, Inserm U1016, Paris, France.; Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France., Sujobert P; Hospices Civils de Lyon, Hôpital Lyon Sud, Lyon, France.; CIRI, Inserm U1111 CNRS 5308, Université Lyon 1, Lyon, France., Colsch B; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, MetaboHUB, Gif sur Yvette, France., Joffre C; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Stuani L; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France., Swinnen JV; Laboratory of Lipid Metabolism and Cancer, Department of Oncology, LKI-Leuven Cancer Institute, KU Leuven, Leuven, Belgium., Guillou H; Toxalim (Research Centre in Food Toxicology), Université de Toulouse, INRAE, ENVT, INP-Purpan, University Paul Sabatier, Toulouse, France., Roué G; Lymphoma Translational Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Badalona, Spain., Hakim N; Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (INFINITy), Inserm UMR1291, CNRS UMR5051, Université Toulouse III, Toulouse, France., Dejean AS; Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (INFINITy), Inserm UMR1291, CNRS UMR5051, Université Toulouse III, Toulouse, France., Tsantoulis P; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland.; Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland., Larrue C; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland., Bouscary D; Université de Paris, Institut Cochin, CNRS U8104, Inserm U1016, Paris, France.; Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Service d'Hématologie Clinique, Paris, France., Tamburini J; Translational Research Centre in Onco-Hematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, and Swiss Cancer Center Leman, Geneva, Switzerland.; Université de Paris, Institut Cochin, CNRS U8104, Inserm U1016, Paris, France.; Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France., Sarry JE; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Inserm U1037, CNRS U5077, Toulouse, France.; LabEx Toucan, Toulouse, France.; Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Cancer discovery [Cancer Discov] 2023 Jul 07; Vol. 13 (7), pp. 1720-1747.
DOI:	10.1158/2159-8290.CD-22-0411
Abstrakt:	Although transcription factor CCAAT-enhancer binding protein α (C/EBPα) is critical for normal and leukemic differentiation, its role in cell and metabolic homeostasis is largely unknown in cancer. Here, multiomics analyses uncovered a coordinated activation of C/EBPα and Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) that increased lipid anabolism in vivo and in patients with FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). Mechanistically, C/EBPα regulated the fatty acid synthase (FASN)-stearoyl-CoA desaturase (SCD) axis to promote fatty acid (FA) biosynthesis and desaturation. We further demonstrated that FLT3 or C/EBPα inactivation decreased monounsaturated FA incorporation to membrane phospholipids through SCD downregulation. Consequently, SCD inhibition enhanced susceptibility to lipid redox stress that was exploited by combining FLT3 and glutathione peroxidase 4 inhibition to trigger lipid oxidative stress, enhancing ferroptotic death of FLT3-mutant AML cells. Altogether, our study reveals a C/EBPα function in lipid homeostasis and adaptation to redox stress, and a previously unreported vulnerability of FLT3-mutant AML to ferroptosis with promising therapeutic application. Significance: FLT3 mutations are found in 30% of AML cases and are actionable by tyrosine kinase inhibitors. Here, we discovered that C/EBPα regulates FA biosynthesis and protection from lipid redox stress downstream mutant-FLT3 signaling, which confers a vulnerability to ferroptosis upon FLT3 inhibition with therapeutic potential in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1501. (©2023 American Association for Cancer Research.)
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