Polo-like Kinase 1 Inhibition as a Therapeutic Approach to Selectively Target BRCA1-Deficient Cancer Cells by Synthetic Lethality Induction.

Autor:	Carbajosa S; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Pansa MF; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Paviolo NS; Fundación Instituto Leloir, Buenos Aires, Argentina., Castellaro AM; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Andino DL; CIDIE-CONICET, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba, Argentina., Nigra AD; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., García IA; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Racca AC; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Rodriguez-Berdini L; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Angiolini V; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Guantay L; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Villafañez F; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Federico MB; Fundación Instituto Leloir, Buenos Aires, Argentina., Rodríguez-Baili MC; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Caputto BL; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Drewes G; Cellzome AG, Heidelberg, Germany., Madauss KP; GlaxoSmithKline-Trust in Science, Global Health R&D, Upper Providence, Pennsylvania., Gloger I; GlaxoSmithKline-Trust in Science, Global Health R&D, Stevenage, United Kingdom., Fernandez E; CIDIE-CONICET, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba, Argentina., Gil GA; Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CIQUIBIC-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Bocco JL; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina., Gottifredi V; Fundación Instituto Leloir, Buenos Aires, Argentina. gsoria@fcq.unc.edu.ar VGottifredi@leloir.org.ar., Soria G; Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, CIBICI-CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina. gsoria@fcq.unc.edu.ar VGottifredi@leloir.org.ar.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research [Clin Cancer Res] 2019 Jul 01; Vol. 25 (13), pp. 4049-4062. Date of Electronic Publication: 2019 Mar 19.
DOI:	10.1158/1078-0432.CCR-18-3516
Abstrakt:	Purpose: BRCA1 and BRCA2 deficiencies are widespread drivers of human cancers that await the development of targeted therapies. We aimed to identify novel synthetic lethal relationships with therapeutic potential using BRCA-deficient isogenic backgrounds. Experimental Design: We developed a phenotypic screening technology to simultaneously search for synthetic lethal (SL) interactions in BRCA1- and BRCA2-deficient contexts. For validation, we developed chimeric spheroids and a dual-tumor xenograft model that allowed the confirmation of SL induction with the concomitant evaluation of undesired cytotoxicity on BRCA-proficient cells. To extend our results using clinical data, we performed retrospective analysis on The Cancer Genome Atlas (TCGA) breast cancer database. Results: The screening of a kinase inhibitors library revealed that Polo-like kinase 1 (PLK1) inhibition triggers strong SL induction in BRCA1-deficient cells. Mechanistically, we found no connection between the SL induced by PLK1 inhibition and PARP inhibitors. Instead, we uncovered that BRCA1 downregulation and PLK1 inhibition lead to aberrant mitotic phenotypes with altered centrosomal duplication and cytokinesis, which severely reduced the clonogenic potential of these cells. The penetrance of PLK1/BRCA1 SL interaction was validated using several isogenic and nonisogenic cellular models, chimeric spheroids, and mice xenografts. Moreover, bioinformatic analysis revealed high-PLK1 expression in BRCA1-deficient tumors, a phenotype that was consistently recapitulated by inducing BRCA1 deficiency in multiple cell lines as well as in BRCA1-mutant cells. Conclusions: We uncovered an unforeseen addiction of BRCA1-deficient cancer cells to PLK1 expression, which provides a new means to exploit the therapeutic potential of PLK1 inhibitors in clinical trials, by generating stratification schemes that consider this molecular trait in patient cohorts. (©2019 American Association for Cancer Research.)
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