Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease.

Autor: Ceyzériat K; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Ben Haim L; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Present address: F.M. Kirby Neurobiology Center, Boston Children's Hospital, and Department of Neurology, Harvard Medical School, Boston, USA., Denizot A; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Pommier D; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Matos M; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Guillemaud O; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Palomares MA; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), F-91057, Evry, France., Abjean L; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Petit F; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Gipchtein P; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Gaillard MC; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Guillermier M; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Bernier S; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Gaudin M; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Aurégan G; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Joséphine C; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Déchamps N; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire, UMR 967 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; CEA-INSERM, Université Paris-Diderot et Université Paris-Sud, Paris, France., Veran J; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Langlais V; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Cambon K; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Bemelmans AP; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Baijer J; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire, UMR 967 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; CEA-INSERM, Université Paris-Diderot et Université Paris-Sud, Paris, France., Bonvento G; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Dhenain M; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Deleuze JF; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), F-91057, Evry, France., Oliet SHR; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Brouillet E; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Hantraye P; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Carrillo-de Sauvage MA; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France., Olaso R; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), F-91057, Evry, France., Panatier A; Neurocentre Magendie, INSERM U1215, 33077, Bordeaux, France.; Université de Bordeaux, 33077, Bordeaux, France., Escartin C; Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, MIRCen, 92260, Fontenay-aux-Roses, France. carole.escartin@cea.fr.; Centre National de la Recherche Scientifique, Université Paris-Sud, UMR 9199, Neurodegenerative Diseases Laboratory, 92260, Fontenay-aux-Roses, France. carole.escartin@cea.fr.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Acta neuropathologica communications [Acta Neuropathol Commun] 2018 Oct 16; Vol. 6 (1), pp. 104. Date of Electronic Publication: 2018 Oct 16.
DOI: 10.1186/s40478-018-0606-1
Abstrakt: Astrocyte reactivity and neuroinflammation are hallmarks of CNS pathological conditions such as Alzheimer's disease. However, the specific role of reactive astrocytes is still debated. This controversy may stem from the fact that most strategies used to modulate astrocyte reactivity and explore its contribution to disease outcomes have only limited specificity. Moreover, reactive astrocytes are now emerging as heterogeneous cells and all types of astrocyte reactivity may not be controlled efficiently by such strategies.Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2-STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer's disease improved three key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition, improving spatial learning and restoring synaptic deficits.In conclusion, the JAK2-STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer's disease.
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