Catalytic site inhibition of insulin-degrading enzyme by a small molecule induces glucose intolerance in mice.

Autor: Deprez-Poulain R; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Hennuyer N; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1011 Nuclear Receptors, Cardiovascular Diseases and Diabetes, European Genomic Institute for Diabetes, Lille F-59000, France., Bosc D; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Liang WG; Ben-May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, Chicago, Illinois 60637, USA., Enée E; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, Unité 1151; Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité; Centre National de la Recherche Scientifique, , Unité 8253, Paris, France., Marechal X; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Charton J; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Totobenazara J; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Berte G; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Jahklal J; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Verdelet T; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Dumont J; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Dassonneville S; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Woitrain E; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1011 Nuclear Receptors, Cardiovascular Diseases and Diabetes, European Genomic Institute for Diabetes, Lille F-59000, France., Gauriot M; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Paquet C; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1011 Nuclear Receptors, Cardiovascular Diseases and Diabetes, European Genomic Institute for Diabetes, Lille F-59000, France., Duplan I; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1011 Nuclear Receptors, Cardiovascular Diseases and Diabetes, European Genomic Institute for Diabetes, Lille F-59000, France., Hermant P; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Cantrelle FX; Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 8576, Structural and Functional Glycobiology, Université de Lille, Lille F-59000, France., Sevin E; Université d'Artois, LBHE, EA2465, Lens F-62300, France., Culot M; Université d'Artois, LBHE, EA2465, Lens F-62300, France., Landry V; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Herledan A; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Piveteau C; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Lippens G; Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 8576, Structural and Functional Glycobiology, Université de Lille, Lille F-59000, France., Leroux F; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France., Tang WJ; Ben-May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, Chicago, Illinois 60637, USA., van Endert P; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, Unité 1151; Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité; Centre National de la Recherche Scientifique, , Unité 8253, Paris, France., Staels B; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1011 Nuclear Receptors, Cardiovascular Diseases and Diabetes, European Genomic Institute for Diabetes, Lille F-59000, France., Deprez B; Institut Pasteur de Lille, Lille F-59000, France.; Université de Lille, Institut Federatif de Recherche 114, Lille F-59000, France.; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1177 Drugs and Molecules for Living Systems, Lille F-59000, France.; Institut Federatif de Recherche 142, Molecular and Cellular Medicine, Lille F-59000, France.; Pole de Recherche Interdisciplinaire pour le Medicament, Lille F-59000, France.
Jazyk: angličtina
Zdroj: Nature communications [Nat Commun] 2015 Sep 23; Vol. 6, pp. 8250. Date of Electronic Publication: 2015 Sep 23.
DOI: 10.1038/ncomms9250
Abstrakt: Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protease that cleaves insulin and other bioactive peptides such as amyloid-β. Knockout and genetic studies have linked IDE to Alzheimer's disease and type-2 diabetes. As the major insulin-degrading protease, IDE is a candidate drug target in diabetes. Here we have used kinetic target-guided synthesis to design the first catalytic site inhibitor of IDE suitable for in vivo studies (BDM44768). Crystallographic and small angle X-ray scattering analyses show that it locks IDE in a closed conformation. Among a panel of metalloproteases, BDM44768 selectively inhibits IDE. Acute treatment of mice with BDM44768 increases insulin signalling and surprisingly impairs glucose tolerance in an IDE-dependent manner. These results confirm that IDE is involved in pathways that modulate short-term glucose homeostasis, but casts doubt on the general usefulness of the inhibition of IDE catalytic activity to treat diabetes.
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